DAWNZERA 80 MG SOLUCION INYECTABLE EN PLUMA PRECARGADA   

Cada pluma precargada contiene 80 mg de donidalorsén (como donidalorsén sódico) en 0,8 ml de solución.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable (inyección).

Solución transparente, de incolora a amarilla con un pH de aproximadamente 7,4 y una osmolalidad de aproximadamente 290 mOsm/kg.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Hipersensibilidad, incluida anafilaxia

Se han observado reacciones de hipersensibilidad, incluida anafilaxia (ver sección 4.8). En caso de reacción de hipersensibilidad grave, debe interrumpirse inmediatamente la administración de donidalorsén e iniciarse el tratamiento adecuado.

Se debe advertir a los pacientes sobre los signos y síntomas de las reacciones de hipersensibilidad e indicarles que soliciten atención médica de inmediato e interrumpan el uso de donidalorsén si se producen reacciones de hipersensibilidad graves.

Generales

Dawnzera no está indicado para el tratamiento de crisis agudas de AEH. En caso de un ataque intercurrente de AEH, el tratamiento individualizado se debe iniciar con un medicamento de rescate aprobado.

Hay pocos datos disponibles sobre el uso de donidalorsén en pacientes con AEH con HAE-nC1INH (ver sección 5.1). No se espera que los pacientes con AEH con nC1-INH que tengan mutaciones no asociadas a la vía del sistema calicreína-cinina (KKS, por sus siglas en inglés) respondan a Dawnzera.

Se recomienda realizar pruebas genéticas, si están disponibles, de acuerdo con las directrices actuales para el AEH e interrumpir el tratamiento si no se observa respuesta clínica (ver secciones 4.2 y 5.1).

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

No se han realizado estudios clínicos de interacción farmacológica con donidalorsén. Los estudios in vitro muestran que donidalorsén no es un sustrato o inhibidor de los transportadores, no interactúa con sustancias activas de alta unión a proteínas plasmáticas y no es un sustrato ni un inhibidor/inductor de las enzimas del citocromo P450 (CYP). No se espera que donilorsén cause o se vea afectado por

interacciones farmacológicas mediadas por transportadores de fármacos, unión a proteínas plasmáticas o enzimas CYP.

Embarazo

No hay datos o estos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de donidalorsén en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de donidalorsén durante el embarazo.

Lactancia

Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales muestran que donidalorsén/metabolitos se excretan en la leche (ver sección 5.3).

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos⁄lactantes.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir/abstenerse del tratamiento con donidalorsen tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos sobre el efecto de este medicamento en la fertilidad humana. Donidalorsén no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad y la toxicidad para el desarrollo embrionario temprano en modelos murinos (ver sección 5.3).

La influencia de Dawnzera sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas al medicamento (RAM) observadas con mayor frecuencia en pacientes tratados con 80 mg de donidalorsén cada 4 semanas fueron reacciones en el lugar de la inyección (24,4 %).

Lista tabulada de reacciones adversas

Las reacciones adversas asociadas a donidalorsén notificadas en ensayos clínicos se muestran en la tabla a continuación.

Todas las RAM se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia; muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Tabla 2: Reacciones adversas al medicamento donidalorsén

a Las reacciones en el lugar de la inyección también incluyen: eritema, cambio de color, dolor, prurito, induración, hematoma, exfoliación, hipersensibilidad e hinchazón.

b Principalmente leve, y en la mayoría de los casos en alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hipersensibilidad, incluida anafilaxia

En los ensayos clínicos, se notificó una reacción de hipersensibilidad grave de anafilaxia en un paciente. Los síntomas incluyeron erupción generalizada, disnea, dolor torácico e hinchazón perioral (ver secciones 4.3 y 4.4).

Reacciones en el lugar de la inyección

Durante los ensayos doble ciego controlados con placebo, se observaron reacciones en el lugar de la inyección. Todas las reacciones en el lugar de la inyección fueron no graves, de intensidad leve a moderada y generalmente se resolvieron con el tiempo. En algunos pacientes, las reacciones en el lugar de la inyección, como eritema en el lugar de la inyección, prurito en el lugar de la inyección y cambio de color en el lugar de la inyección, persistieron durante 2 o más días. En un paciente que recibió dosis superiores a las indicadas en la ficha técnica de conformidad con el protocolo, el cambio de color en el lugar de la inyección provocó la interrupción permanente del tratamiento.

Población pediátrica

La seguridad de donidalorsén se evaluó en un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo en un subconjunto de 7 pacientes adolescentes de 12 a 17 años de edad. El perfil de seguridad en estos pacientes adolescentes fue similar al observado en pacientes adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No hay información disponible para identificar posibles signos y síntomas de sobredosis. Si se producen síntomas, se recomienda el tratamiento sintomático. No hay ningún antídoto disponible.

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes hematológicos, fármacos utilizados en el angioedema hereditario, código ATC: B06AC09.

Mecanismo de acción

Donidalorsén es un oligonucleótido antisentido (ASO) modificado con 2’-O-metoxietil conjugado a un grupo triantenario de N-acetilgalactosamina (GalNAc3) que provoca la degradación del ARNm de la precalicreína (PKK) mediada por ribonucleasa H1 (RNasa H1) mediante la unión selectiva al ARNm de PKK, lo que resulta en una reducción de la producción de la proteína PKK. PKK es una proenzima de la calicreína plasmática, que provoca la liberación de bradicinina, un potente vasodilatador que causa inflamación e hinchazón en el AEH.

Efectos farmacodinámicos

En el Ensayo 1, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 24 semanas de duración en pacientes adultos y pediátricos (≥ 12 años) con AEH 1 o AEH 2 (ver eficacia clínica y seguridad a continuación), se observó una disminución de las concentraciones plasmáticas de PKK. El cambio porcentual medio desde el inicio hasta la semana 24 en las concentraciones plasmáticas mínimas de PKK indicó reducciones del 73 % y del 47 % después del tratamiento con 80 mg de donidalorsén cada 4 semanas y cada 8 semanas, respectivamente, en comparación con el 2 % en el grupo de placebo.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de Dawnzera para la prevención de las crisis de angioedema en pacientes se estudió en el Ensayo 1.

Ensayo 1: “OASIS-HAE”

El Ensayo 1 incluyó a 90 (48 mujeres y 42 hombres) pacientes adultos y pediátricos (≥ 12 años) con al menos 2 crisis confirmadas por el investigador durante el periodo de preinclusión de 8 semanas, que recibieron al menos 1 dosis del producto en investigación (PEI). Los pacientes pediátricos eran 7 adolescentes de 12 años o más; además, el ensayo incluyó a 2 pacientes de edad avanzada (≥ 65 años). 3 pacientes tenían un peso corporal < 50 kg al inicio, de los cuales 2 eran adolescentes (ver también sección 5.2). Los pacientes se aleatorizaron en una proporción de 2:1 a uno de dos grupos para recibir el tratamiento del estudio o bien una vez cada 4 semanas (grupo cada 4 semanas) o bien una vez cada 8 semanas (grupo cada 8 semanas). En cada grupo, los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 3:1 para recibir Dawnzera 80 mg o un volumen equivalente de placebo. Los 2 grupos tratados con placebo agruparon para el análisis. Se solicitó a los pacientes que interrumpieran el uso de otros medicamentos profilácticos para el AEH antes de entrar en el ensayo; sin embargo, se permitió a todos los pacientes utilizar medicamentos de rescate para el tratamiento de cualquier ataque intercurrente de AEH.

En general, el 93 % de los pacientes tenían AEH 1 y el 7 %, AEH 2. Se notificaron antecedentes de crisis de angioedema laríngeo en el 52 % de los pacientes y el 18 % de los pacientes estaban en tratamiento profiláctico antes de la inclusión en el estudio. La tasa media de crisis de AEH durante el periodo prospectivo de preinclusión (tasa de crisis inicial) fue de 3,33 (DE 2,086) crisis/4 semanas y se observó una tasa de crisis de > 2 crisis/4 semanas en el 69 % de los pacientes en general.

Donidalorsén administrado cada 4 u 8 semanas produjo reducciones estadísticamente significativas en la tasa de crisis de AEH (número de crisis de AEH confirmadas por el investigadorcada 4 semanas) en comparación con placebo. Se observó una respuesta sostenida a donidalorsén con disminuciones medias con respecto al inicio en la tasa de crisis de AEH durante todo el periodo de tratamiento en los grupos de tratamiento con Dawnzera.

Tabla 3: Resultados de las variables de eficacia principal y secundarias (grupo de análisis completo)

IC = intervalo de confianza; AEH = angioedema hereditario; MC = mínimos cuadrados; N = número de pacientes en el grupo de tratamiento específico; NS = no estadísticamente significativo; c4s = cada 4 semanas; c8s = cada 8 semanas.

*Variable principal de eficacia = comparación del número normalizado en el tiempo de crisis de AEH confirmadas por el investigador cada 4 semanas desde el inicio hasta la semana 24 entre el grupo de Dawnzera 80 mg c4s y el grupo placebo.

† Moderada: limitación de la actividad de leve a moderada, necesita cierta ayuda; grave: limitación notable de la actividad, necesita ayuda.

‡ Estadísticamente significativo.

En 4 pacientes adolescentes (de 12 a 17 años) del grupo de c4s, se observó una disminución del 97,1 % (IC 95 %: -106,26 %, -88,01 %) con respecto al inicio (periodo de preinclusión) en la tasa de crisis de AEH normalizada por tiempo (cada 4 semanas) desde la semana 0 hasta la semana 24.

Otras variables secundarias del ensayo predefinidas incluyeron la proporción de pacientes con respuesta al PEI y el porcentaje de pacientes con actividad del angioedema bien controlada. La proporción de pacientes con una reducción ≥ 50 %, ≥ 70 %, ≥ 90 % y 100 % (libre de crisis) con respecto al inicio en la tasa de crisis de AEH desde la semana 4 hasta la semana 24 en el grupo de tratamiento con Dawnzera fue del 93 %, 82 %, 62 % y 53 %, respectivamente, en el grupo de 80 mg c4s y del 83 %, 65 %, 48 % y 35 %, respectivamente, en el grupo de 80 mg c8s, en comparación con el 27 %, 18 %, 9 % y 9 %, respectivamente, en el grupo de placebo.

El número de pacientes con enfermedad bien controlada en la semana 24 en el grupo de tratamiento con Dawnzera según la puntuación de la Prueba de control del angioedema (Angioedema Control Test, AECT, por sus siglas en inglés) ≥ 10 en la semana 24 fue de 41 (91 %) en el grupo de 80 mg c4s y de 17 (74 %) en el grupo de 80 mg c8s, en comparación con 9 (41 %) en el grupo de placebo.

Calidad de vida relacionada con la salud

Se observó una mejora en los grupos de tratamiento con Dawnzera en comparación con el placebo en la puntuación total del Cuestionario de calidad de vida del angioedema (AE-QoL). Una reducción de 6 puntos se considera una mejora clínicamente significativa. Para la puntuación total de AE-QoL en la semana 24, el cambio medio de mínimos cuadrados con respecto al inicio en el grupo de tratamiento con Dawnzera fue de -24,8 y -19,9 para el grupo de 80 mg c4s (p < 0,001) y de 80 mg c8s, respectivamente, en comparación con -6,2 en el grupo de placebo.

Ensayo 2: “OASISplus”

Un total de 147 pacientes adultos y pediátricos (≥ 12 años) con AEH 1 o AEH 2 recibieron al menos 1 dosis de Dawnzera en un ensayo de extensión abierto (Ensayo 2) de hasta 3 años. De estos, 83 pacientes recibieron tratamiento previo con Dawnzera o placebo en el Ensayo 1 y se incluyeron en el grupo de continuación. Los pacientes que no procedían del otro ensayo (n=64) debían seguir tomando su tratamiento profiláctico anterior para el AEH (berotralstat, inhibidores de la C1 esterasa o lanadelumab) durante el periodo de preinclusión de conformidad con las respectivas pautas de tratamiento recomendadas en base a la semivida de cada uno de los medicamentos (ver sección 4.2).

Grupo de continuación de la extensión abierta (pacientes transferidos del Ensayo 1, n = 83)

Después de 52 semanas de tratamiento con Dawnzera, los pacientes mostraron una reducción media sostenida del 93 % en la tasa de crisis de AEH en comparación con el inicio (0,22 frente a

3,42 crisis/4 semanas), con un aumento de la enfermedad bien controlada mediante la prueba AECT del 20,3 % al 91,3 % en el grupo de c4s y del 41,7 % al 100,0 % en el grupo c8s, junto con mejoras en las puntuaciones de AE-QoL en la semana 24.

Grupo de novo (pacientes tratados previamente con otros medicamentos profilácticos para el AEH a largo plazo, n = 64)

Durante el cambio de lanadelumab, berotralstat o inhibidor de C1-esterasa a Dawnzera, no se observó ningún aumento en la tasa de crisis de AEH, con una reducción de las tasas medias del 66,1 % (IC del 95 %: -79,69, -52,55) en la semana 52, y el control general de la enfermedad mediante AECT mejoró del 66,7 % al 93,0 % en la semana 16, y las puntuaciones de AE-QoL mostraron reducciones significativas en todos los grupos.

Ensayo 3: Ensayo fase II que incluye a pacientes con AEH con nC1INH

El ensayo fase II tenía un grupo abierto para pacientes con AEH con nC1INH. Se incluyó a 3 pacientes adultos que recibieron 80 mg de donidalorsén cada 4 semanas durante un máximo de 16 semanas. Ninguno de estos pacientes tenía una mutación establecida en el gen del factor XII, del plasminógeno o de la angiopoyetina-1 y solo uno tenía antecedentes familiares positivos.

En los 3 pacientes con AEH con nC1-INH, se produjo una reducción general del 76 % en la tasa de crisis de AEH durante el periodo de tratamiento. La reducción en la tasa media de crisis de AEH fue de 4,23 crisis/4 semanas durante el periodo de preinclusión a 1,52 crisis/4 semanas desde el inicio hasta la semana 16. Un paciente no sufrió crisis desde la semana 1 hasta el final del tratamiento. La calidad de vida mejoró de forma simultánea.

Se observó una reducción en la tasa mensual de crisis de angioedema confirmadas por el investigador en los tres pacientes incluidos con AEH con niveles normales de C1 inhibidor funcional y antigénico tras la administración mensual de 80 mg de donidalorsén.

Inmunogenicidad

Se detectaron con frecuencia anticuerpos antifármaco (AAF). Los AAF no afectaron a las concentraciones plasmáticas máximas, pero aumentaron las concentraciones plasmáticas mínimas. No se observó evidencia del impacto de los AAF sobre la farmacodinámica, la eficacia o la seguridad; sin embargo, los datos disponibles son limitados para extraer conclusiones definitivas.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Dawnzera en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento del angioedema hereditario para la prevención rutinaria de las crisis recurrentes de angioedema hereditario. Ver sección 4.2.

Las propiedades farmacocinéticas de donidalorsen se evaluaron tras la administración subcutánea de múltiples dosis cada 4 semanas en sujetos sanos y cada 4 semanas o cada 8 semanas en pacientes con AEH.

La exposición a donidalorsén (área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo [AUC]) aumentó de manera dependiente de la dosis tras dosis subcutáneas que oscilaron entre 20 y 80 mg en voluntarios sanos, pero fue mayor que proporcional a la dosis en todo el intervalo de dosis.

Las estimaciones poblacionales (media geométrica) de la concentración plasmática máxima en estado estacionario (Cmáx,ee), la concentración plasmática mínima (Cmín,ee) y el área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo durante el intervalo de administración (AUCτ,ee) se presentan en la Tabla 4. No se observó acumulación de Cmáx y AUC de donidalorsén en plasma tras la administración repetida cada 4 semanas.

Tabla 4: Resumen de los parámetros farmacocinéticos simulados del análisis farmacocinético poblacional tras la administración de donidalorsén 80 mg c4s o 80 mg c8s en pacientes con AEH en estado estacionario

AUCτ,ee = área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo a lo largo del intervalo de administración en estado estacionario; Cmáx,ee = concentración plasmática máxima en estado estacionario; Cmín,ee = concentración plasmática mínima en estado estacionario; c4s = cada 4 semanas; c8s = cada 8 semanas.

Absorción

Tras la administración subcutánea, donidalorsén se absorbe con el paso del tiempo hasta una concentración plasmática máxima en aproximadamente 2,5 horas después de la dosis, según las estimaciones poblacionales.

Distribución

Se espera que donidalorsén se distribuya principalmente en el hígado y la corteza renal tras la administración subcutánea. La estimación poblacional del volumen de distribución aparente para el compartimento central (Vc/F) y periférico (Vp/F) fue de 69,8 l y 1 840 l, respectivamente.

Donidalorsén se une en gran medida a proteínas plasmáticas humanas (unión > 98 %) in vitro.

Biotransformación

Donidalorsén se metaboliza en el hígado mediante endonucleasas y exonucleasas en fragmentos de oligonucleótidos cortos de diversos tamaños.

Eliminación

La estimación poblacional de la semivida de eliminación terminal de donidalorsén en un paciente típico con AEH es de aproximadamente 1 mes.

La fracción media del ASO inalterado eliminado en orina fue inferior al 1 % de la dosis administrada en sujetos sanos en el plazo de 24 horas. Los metabolitos relacionados se liberan mínimamente a la circulación y posteriormente se excretan rápidamente en la orina o las heces.

Poblaciones especiales

Los análisis farmacocinéticos y farmacodinámicos poblacionales no mostraron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética o la farmacodinámica de donidalorsén según la edad (de 12 a 74 años), el sexo, la insuficiencia renal leve (TFGe ≥ 60 a < 90 ml/min/1,73 m2) o la insuficiencia hepática leve (bilirrubina total ≤ 1 x LSN y AST > 1 x LSN, o bilirrubina total > 1 a 1,5 x LSN con cualquier valor de AST). Los valores previstos del AUC de donidalorsén para el intervalo de peso corporal de 30-40 kg fueron > 17 500 ng·h/ml, > 10 000 ng·h/ml para 40-50 kg y alrededor de 10 000 ng·h/ml para 50-60 kg. Los valores correspondientes para los pacientes con pesos corporales > 60 kg fueron < 7 500 ng·h/ml. Donidalorsén no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, enfermedad renal terminal o insuficiencia hepática moderada o grave.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Carcinogenicidad

En un estudio de carcinogenicidad de 6 meses en ratones transgénicos (Tg.rasH2), la administración subcutánea de donidalorsén (5, 10, 20 o 60 mg/kg) o un sustituto específico para roedores (10 mg/kg) una vez cada 2 semanas no produjo un aumento de los tumores malignos, lo que indica una falta de riesgo carcinogénico para los seres humanos.

Genotoxicidad

Donidalorsén dio negativo para genotoxicidad en ensayos in vitro (mutación inversa bacteriana, aberración cromosómica en células pulmonares de hámster chino) e in vivo (micronúcleos de médula ósea de ratón).

Embarazo, lactancia y fertilidad

La administración subcutánea de donidalorsén (0, 5, 10 o 20 mg/kg/semana) o de un inhibidor activo en roedores de PKK (5 mg/kg/semana) a ratones cada dos días durante el embarazo y semanalmente durante la lactancia no produjo efectos adversos en el desarrollo prenatal y posnatal.

En el estudio de desarrollo prenatal y posnatal en ratones, las concentraciones de donidalorsén en la leche materna de ratones lactantes aumentaron de forma dependiente de la dosis a dosis ≥ 10 mg/kg/semana, pero estas concentraciones de donidalorsén en la leche materna fueron > 3 000 veces inferiores a las concentraciones tisulares observadas. Aunque se detectó donidalorsén en la leche materna de ratón, no se esperaba una exposición sistémica en las crías debido a la falta de absorción oral de donidalorsén.

En estudios con animales, la administración de donidalorsén o un sustituto farmacológicamente activo específico para roedores en un estudio combinado de toxicidad para la fertilidad y el desarrollo embriofetal en ratones no produjo efectos sobre la fertilidad masculina y femenina ni sobre el desarrollo embriofetal.

La administración subcutánea de donidalorsén (0, 1, 4 o 10 mg/kg/semana) o de un inhibidor activo en roedores de la precalicreína (PKK, por sus siglas en inglés) (4 mg/kg/semana) a ratones macho y hembra semanalmente, antes y durante el apareamiento, y de forma continuada cada dos días en hembras durante todo el periodo de organogénesis, no produjo efectos adversos sobre la fertilidad, el embarazo o el desarrollo embriofetal.

Dihidrógeno fosfato de sodio (E 339)

Hidrógeno fosfato disódico (E 339)

Cloruro de sodio

Agua para preparaciones inyectables

Ácido clorhídrico (E 507) (para el ajuste del pH)

Hidróxido de sodio (E 524) (para el ajuste del pH)

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

3 años.

Dawnzera puede conservarse en el envase original a temperatura ambiente (hasta 30 °C) durante un único periodo de hasta 6 semanas, pero no después de la fecha de caducidad.

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

Conservar la pluma precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

0,8 ml de solución estéril en una jeringa de vidrio de tipo I de un solo uso con una aguja de acero inoxidable con rosca, un protector de aguja rígido y un tapón del émbolo de elastómero de clorobutilo siliconado. El recipiente principal lleno y la pluma se ensamblan formando una pluma precargada, que está etiquetada y envasada en una caja opaca con una partición para proteger la pluma precargada de la luz.

Envase de una pluma precargada.

Envase de tres plumas precargadas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Antes de la aplicación, los pacientes y/o cuidadores deben recibir formación sobre la preparación y administración adecuadas de Dawnzera (consulte las Instrucciones de uso).

• La pluma precargada de dosis única debe sacarse de la nevera 30 minutos antes de la inyección para que alcance la temperatura ambiente. No deben utilizarse otros métodos de calentamiento.
• La pluma precargada debe inspeccionarse visualmente antes de su uso. La solución debe ser transparente y de incolora a amarilla. La solución no debe inyectarse si parece congelada. La pluma precargada no debe utilizarse si se observan turbidez, partículas o cambio de color antes de la administración.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.

Herikerbergweg 292

1101 CT Amsterdam

Países Bajos

EU/1/25/2001/001

EU/1/25/2001/002

Fecha de la primera autorización:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.