MAVYRET TABLETA 100 mg/40 mg

MAVYRET^®

Glecaprevir / Pibrentasvir

Tableta

MAVYRET® está indicado para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) en adultos y adolescentes mayores de 12 años, sin cirrosis o con cirrosis compensada (Child-Pugh A).

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antiviral de acción directa (AAD).

Mecanismo de acción

MAVYRET® es una combinación a dosis fijas de dos antivirales pangenotípicos de acción directa, glecaprevir (inhibidor de la proteasa NS3/4A) y pibrentasvir (inhibidor de NS5A), teniendo como diana múltiples etapas del ciclo de vida del VHC. Cada tableta contiene 100 mg de glecaprevir y 40 mg de pibrentasvir. Glecaprevir y pibrentasvir se presentan como una combinación de dosis fija, en tableta bicapa de liberación inmediata.

Glecaprevir

Glecaprevir es un inhibidor pangenotípico de la proteasa NS3/4A del VHC, la cual es necesaria para la escisión proteolítica de la poliproteína codificada por el VHC (para dar lugar a las formas maduras de las proteínas NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) y es esencial para la replicación viral.

Pibrentasvir
Pibrentasvir es un inhibidor pangenotípico de la proteína NS5A del VHC, la cual es esencial para la replicación del ARN viral y el ensamblaje de los viriones. El mecanismo de acción de pibrentasvir se ha caracterizado sobre la base de estudios de actividad antiviral en cultivo celular y estudios de mapeo de resistencia farmacológica.

Actividad antiviral
Los valores de la CE50 de glecaprevir y pibrentasvir frente a replicones quiméricos o de longitud completa que codifican las proteínas NS3 o NS5A de cepas de laboratorio se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1. Actividad de glecaprevir y pibrentasvir frente a líneas celulares con replicones del VHC de los genotipos 1-6.

ND = no disponible

Los valores de la CE₅₀ de glecaprevir y pibrentasvir frente a replicones quiméricos que codifican las proteínas NS3 o NS5A de cepas clínicas se presentan en la Tabla 2.

Actividad de la combinación in vitro:
La evaluación de la combinación de glecaprevir y pibrentarsvir no mostró antagonismo en la actividad antiviral en los análisis de cultivo celular de replicón del genotipo 1 del VHC.

Tabla 2. Actividad de glecaprevir y pibrentasvir frente a replicones transitorios que contienen las proteínas NS3 o NS5A de cepas clínicas del VHC de los genotipos 1-6.

ND = no disponible

Resistencia
En cultivo celular

Se efectuó una caracterización fenotípica en replicones de las sustituciones de aminoácidos en NS3 o NS5A seleccionadas en cultivo celular, o importantes para cada clase de inhibidor.

Las sustituciones importantes para la clase de los inhibidores de la proteasa del VHC en las posiciones 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 o 170 de NS3 no tuvieron ningún impacto sobre la actividad de glecaprevir. Las sustituciones en la posición del aminoácido 168 de NS3 no tuvo ningún impacto en el genotipo 2, mientras que algunas sustituciones en la posición 168 redujeron la sensibilidad a glecaprevir hasta en 55 veces (genotipos 1, 3, 4) o en más de 100 veces (genotipo 6). Algunas sustituciones en la posición 156 redujeron la sensibilidad a glecaprevir (genotipos del 1 al 4) en más de 100 veces. Las sustituciones en la posición del aminoácido 80 no redujeron la sensibilidad a glecaprevir, excepto Q80R en el genotipo 3a, que la redujo en 21 veces.

Las sustituciones de un solo aminoácido importantes para la clase de inhibidores de NS5A en las posiciones 24, 28, 30, 31, 58, 92 o 93 de NS5A en los genotipos 1 a 6 no tuvieron ningún impacto sobre la actividad de pibrentasvir. En concreto, en el genotipo 3a, ni A30K ni Y93H tuvieron impacto alguno sobre la actividad de pibrentasvir. Algunas combinaciones de sustituciones en los genotipos 1a y 3a (como A30K + Y93H en el genotipo 3a) provocaron reducciones de la sensibilidad a pibrentasvir. En el replicón de genotipo 3b, la presencia de polimorfismos naturales K30 y M31 en NS5A redujo la susceptibilidad de pibrentasvir en 24 veces con relación a la actividad de pibrentasvir en el replicón de genotipo 3a.

En estudios clínicos
Estudios en pacientes adultos sin tratamiento previo y pacientes tratados previamente con peginterferón (pegINF), ribavirina (RBV) y/o sofosbuvir, con o sin cirrosis.

De los aproximadamente 2,300 pacientes adultos tratados con MAVYRET® durante 8, 12 o 16 semanas en los registros de los estudios clínicos fase II y III, 22 presentaron fallo virológico (2 con infección por el genotipo 1, 2 por el genotipo 2 y 18 por el genotipo 3).

De los 2 pacientes con infección por el genotipo 1 y fallo virológico, uno presentó sustituciones surgidas durante el tratamiento, esto es, A156V en NS3 y Q30R/L31M/H58D en NS5A, y el otro paciente, Q30R/H58D (mientras que Y93N se detectó en la visita basal y postratamiento) en NS5A.

De los 2 pacientes con infección por el genotipo 2, no se observaron sustituciones surgidas durante el tratamiento en NS3 ni en NS5A (el polimorfismo M31 en NS5A se detectó en la visita basal y postratamiento en ambos pacientes).

De los 18 pacientes con infección por el genotipo 3 tratados con MAVYRET® durante 8, 12 o 16 semanas y con fallo virológico, se observaron las sustituciones surgidas durante el tratamiento en NS3 Y56H/N, Q80K/R, A156G o Q168L/R en 11 de ellos. A166S o Q168R se detectaron en la visita basal y postratamiento en 5 pacientes. Las sustituciones surgidas durante el tratamiento en NS5A M28G, A30G/K, L31F, P58T o Y93H se observaron en 16 pacientes, y 13 presentaban A30K (n = 9) o Y93H (n = 5) en la visita basal y postratamiento.

A30G/K, L31F, P58T o Y93H se observaron en 16 pacientes, y 13 presentaban A30K (n = 9) o Y93H (n = 5) en la visita basal y postratamiento.

Estudios en pacientes adultos con o sin cirrosis compensada que habían recibido previamente inhibidores de la proteasa NS3/4A y/o inhibidores de NS5A.

De los 113 pacientes tratados con MAVYRET® en el estudio MAGELLAN-1 durante 12 o 16 semanas, 10 presentaron fallo virológico.

De los 10 pacientes con infección por el genotipo 1 con fallo virológico, las sustituciones surgidas durante el tratamiento V36A/M, R155K/T, A156G/T/V o D168A/T en NS3 se observaron en 7 de ellos. De los 10 pacientes, 5 presentaban combinaciones de V36M, Y56H, R155K/T o D168A/E en NS3 en la visita basal y postratamiento. Todos los pacientes con infección por el genotipo 1 y fallo virológico tenían una o más de las sustituciones L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, deleción de P32, H58C/D o Y93H en NS5A en la visita basal; se observaron las sustituciones adicionales surgidas durante el tratamiento M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D o Y93H en NS5A en 7 de los pacientes en el momento del fallo virológico.

Efecto de los polimorfismos aminoacídicos basales del VHC sobre la respuesta al tratamiento.

Se realizó un análisis agrupado de los pacientes no tratados previamente y tratados previamente con interferón, ribavirina y/o sofosbuvir que recibieron MAVYRET® en los estudios clínicos de fase II y III, para explorar la asociación entre los polimorfismos basales y el resultado del tratamiento y describir las sustituciones observadas en el momento del fallo virológico. Se evaluaron los polimorfismos basales relativos a una secuencia de referencia específica de subtipo en las posiciones de los aminoácidos 155, 156 y 168 en NS3, y 24, 28, 30, 31, 58, 92 y 93 en NS5A para un umbral de detección del 15 % mediante secuenciación de última generación. Se detectaron polimorfismos basales en NS3 en el 1,1 % (9/845), el 0,8 % (3/398), el 1,6 % (10/613), el 1,2 % (2/164), el 41,9 % (13/31) y el 2,9 % (1/34) de los pacientes con infección por el VHC del genotipo 1, 2, 3, 4, 5 y 6, respectivamente. Se detectaron polimorfismos basales en NS5A en el 26,8 % (225/841), el 79,8 % (331/415), el 22,1 % (136/615), el 49,7 % (80/161), el 12,9 % (4/31) y el 54,1 % (20/37) de los pacientes con infección por el VHC del genotipo 1, 2, 3, 4, 5 y 6, respectivamente.

Genotipos 1, 2, 4, 5 y 6: los polimorfismos basales en los virus del genotipo 1, 2, 4, 5 y 6 no tuvieron ningún efecto sobre el resultado del tratamiento.

Genotipo 3: En los pacientes que recibieron la pauta recomendada (n = 313), los polimorfismos basales en NS5A (Y93H incluido) o NS3 no tuvieron un impacto relevante sobre los resultados del tratamiento. Todos los pacientes (15/15) con Y93H y el 77 % de los pacientes (17/22) con A30K en NS5A en la visita basal alcanzaron la RVS12. Entre los sujetos infectados con el genotipo 3 con cirrosis compensada que recibieron el régimen recomendado, el 100% (21/21) que tenían al inicio polimorfismos en NS5A alcanzaron la RVS12.

Resistencia cruzada
Los datos in vitro indican que, en el caso de la mayoría de las sustituciones asociadas a resistencia en NS5A en las posiciones aminoacídicas 24, 28, 30, 31, 58, 92 o 93, que confieren resistencia a ombitasvir, daclatasvir, ledipasvir, elbasvir, o velpatasvir, se mantuvo la sensibilidad a pibrentasvir.

Con algunas combinaciones de sustituciones en NS5A en dichas posiciones se observaron reducciones de la sensibilidad a pibrentasvir. Glecaprevir fue totalmente activo frente a las sustituciones asociadas a resistencia en NS5A, mientras que pibrentasvir fue totalmente activo frente a las sustituciones asociadas a resistencia en NS3. Tanto glecaprevir como pibrentasvir fueron totalmente activos frente a las sustituciones asociadas a la resistencia a inhibidores nucleotídicos y no nucleotídicos de NS5B.
En el estudio MAGELLAN 1, los sujetos que habían fracasado en el tratamiento previo con inhibidores de proteasa NS3/4A y/o inhibidores de NS5A fueron tratados con MAVYRET® durante 12 o 16 semanas. Las secuencias basales se analizaron mediante secuenciación de siguiente generación a un umbral de detección del 15%. Se detectaron uno o más de los siguientes polimorfismos NS3 al inicio del tratamiento en el 16% (17/105) de los sujetos con infección por genotipo 1: R155K/T (n=8) o D168A/E/N/T/V (n=10). Se detectaron una o más de las siguientes sustituciones de NS5A en el 60% (63/105) de los sujetos infectados con el genotipo 1: K24Q/R (n=4), L/M28A/M/T/V (n=11), Q/R30E/G/H/K/L/Q/R (n=29), L31I/M/V (n=14), H/P58C/D/P/Q/S/T/Y (n=17), A92E/T (n=2), o Y93H/N/S (n=23).
Entre los 23 sujetos tratados previamente con IP/sin experiencia con inhibidores de NS5A que recibieron 12 semanas de tratamiento, 2 sujetos tuvieron cada uno polimorfismos basales solo en NS3, solo en NS5A o NS3+NS5A; los 23 sujetos lograron SVR12. Entre los 32 sujetos con experiencia con inhibidores de NS5A (con o sin experiencia con PI) que recibieron 16 semanas de tratamiento, la tasa de SVR12 fue del 100% (1/1), 95.0% (19/20), 25.0% (1/4) y 100% (7/7) en sujetos con polimorfismos basales solo en NS3, solo en NS5A, NS3+NS5A, o sin polimorfismos en NS3 o NS5A, respectivamente.

Eficacia clínica y seguridad
En la Tabla 3 se resumen los estudios clínicos realizados con MAVYRET® en pacientes con infección crónica por el VHC del genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6.

Tabla 3: Estudios clínicos de MAVYRET® en pacientes con infección por el VHC del genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6.

TN = del inglés treatment naïve (sin tratamiento previo); PRS-TE = del inglés treatment experienced (con tratamiento previo) (incluyendo peg interferón y/o ribavirina/ y/o sofosbuvir), IP = inhibidores de la proteasa; ERC = enfermedad renal crónica.

a. Incluidos 33 sujetos coinfectados con VIH-1.
b. GT2 de SURVEYOR-2 partes 1 y 2 - MAVYRET® durante 8 semanas (n = 54) o 12 semanas (n= 25); GT2 de SURVEYOR-2 parte 4 - MAVYRET® durante 8 semanas (n=145).
c. GT3 sin cirrosis de SURVEYOR-2 partes 1 y 2 - MAVYRET® durante 8 semanas (n= 29) o 12 semanas (n = 54); GT3 sin cirrosis de SURVEYOR-2 parte 3 - MAVYRET® durante 12 semanas (n = 22) o 16 semanas (n = 22).
d. GT3 con cirrosis de SURVEYOR-2 parte 2 - MAVYRET® durante 12 semanas (n = 24) o 16 semanas (n=4); GT3 con cirrosis de SURVEYOR-2 parte 3 - MAVYRET® durante 12 semanas (n = 40) o 16 semanas (n = 47).
e. GT 1, 4 de MAGELLAN-1 parte 1 - MAVYRET® por 12 semanas (n = 22); GT1, 4 de MAGELLAN-1 parte 2 - MAVYRET® por 12 semanas (n = 44) o 16 semanas (n=47).
f. VOYAGE-1 y VOYAGE-2 eran estudios regionales asiáticos.

Los valores séricos de ARN del VHC se midieron durante los estudios clínicos con el test COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan para VHC de Roche (versión 2.0), con un límite inferior de cuantificación (LIC) de 15 UI/ml (excepto en los estudios SURVEYOR-1 y SURVEYOR-2, en los que se utilizó el ensayo COBAS TaqMan PCR con transcriptasa inversa en tiempo real [RT-PCR] de Roche v. 2.0, con un LIC de 25 UI/ml). La respuesta virológica sostenida a las 12 semanas (RVS12), definida como la presencia de una cantidad de ARN del VHC inferior al LIC a las 12 semanas después del cese del tratamiento, fue la variable principal en todos los estudios para determinar la tasa de curación de la infección por el VHC.

Estudios clínicos en pacientes adultos sin tratamiento previo (TN) o tratados previamente (PRS-TE), con o sin cirrosis.

De los 2,409 pacientes tratados que padecían enfermedad hepática compensada (con o sin cirrosis), que no habían recibido tratamiento previo (TN) o habían recibido combinaciones de peginterferón, ribavirina y/o sofosbuvir (PRS-TE), la mediana de edad fue de 53 años (intervalo: 19 a 88); el 73.3 % no había recibido tratamiento anteriormente (TN) y el 26.7 % había recibido una combinación que contenía sofosbuvir, ribavirina y/o peginterferón (PRS-TE); el 40.3 % tenía infección por el VHC del genotipo 1; el 19.8 %, del genotipo 2; el 27.8 %, del genotipo 3; el 8.1 %, del genotipo 4 y el 3.4 %, del genotipo 5-6; el 13.1 % tenía una edad ≥ 65 años; el 56.6 % eran varones y el 6.2 %, de raza negra; el 12.3 % padecía cirrosis y el 4.3 %, insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal; el 20.0 % tenía un índice de masa corporal de al menos 30 kg/m²; 7.7 % tenían coinfección VHC/VIH-1 y la mediana del valor basal de ARN del VHC fue de 6,2 log₁₀ UI/mL.

Sujetos con infección por genotipo 1, 2, 4, 5 o 6.
La eficacia de MAVYRET® en sujetos adultos que no habían recibido tratamiento previo (TN) o que habían recibido tratamiento con combinaciones de (peg) interferón, ribavirina y/o sofosbuvir (PRS-TE) con infección crónica por hepatitis C genotipos 1, 2, 4, 5 o 6 se demostró en nueve estudios con duración de 8 o 12 semanas: ENDURANCE-1, ENDURANCE-2, ENDURANCE-4, SURVEYOR-1 (parte 2), SURVEYOR-2 (parte 1, 2 y 4), EXPEDITION-1, EXPEDITION-2, EXPEDITION-4 y EXPEDITION-8.
ENDURANCE-1 fue un estudio aleatorizado (1:1) y abierto que comparó la eficacia de 8 semanas de tratamiento con MAVYRET® frente a 12 semanas de tratamiento en sujetos no cirróticos con infección por genotipo 1 que estaban mono-infectados con VHC o coinfectados con VHC/VIH-1.
ENDURANCE-2 fue un estudio aleatorizado (2:1), controlado con placebo, que comparó la seguridad de MAVYRET® durante 12 semanas en sujetos no cirróticos con infección por genotipo 2. ENDURANCE-4 fue un estudio abierto de un solo brazo en sujetos no cirróticos con infección por genotipo 4, 5 o 6. SURVEYOR-2 (parte 4) incluyó un único brazo abierto en sujetos no cirróticos con infección por genotipo 2, 4, 5 o 6 tratados durante 8 semanas. EXPEDITION-1 fue un estudio abierto de un solo brazo en sujetos con cirrosis compensada (TN o PRS-TE) e infección por genotipo 1, 2, 4, 5 o 6 quienes recibieron MAVYRET® por 12 semanas. EXPEDITION-8 fue un estudio abierto de un solo brazo en sujetos sin tratamiento previo (TN) con cirrosis compensada e infección por genotipos 1, 2, 3, 4, 5 o 6 que recibieron MAVYRET® por 8 semanas. EXPEDITION-2 fue un estudio abierto en sujetos coinfectados con VHC GT1-6/VIH-1, en el que sujetos sin cirrosis recibieron MAVYRET® durante 8 semanas y sujetos con cirrosis recibieron MAVYRET® por 12 semanas. EXPEDITION-4 fue un estudio abierto de un solo brazo en sujetos infectados con genotipo 1-6 con enfermedad renal crónica en estadio 4 y 5. Además, se incluyeron los brazos de tratamiento en estudios fase 2 que investigaron MAVYRET® con 300 mg de glecaprevir más 120 mg de pibrentasvir una vez al día (SURVEYOR-1 parte 2 y SURVEYOR-2 partes 1-2).

Tabla 4: RVS12 en pacientes adultos sin tratamiento previo (TN) y tratados previamente¹ con peginterferón, ribavirina y/o sofosbuvir (PRS-TE) con infección por el VHC de los genotipos 1, 2, 4, 5 y 6 que recibieron el tratamiento con la duración recomendada (datos agrupados de los estudios ENDURANCE-1^a, SURVEYOR-1, -2, y EXPEDITION-1, 2^a, 4 y 8.

FV = fallo virológico.
a) Incluye un total de 154 sujetos coinfectados VIH-1 de ENDURANCE-1 o EXPEDITION-2 quienes recibieron la duración recomendada.
* b. La recaída se define como ARN del VHC ≥ LIC después de la respuesta al final del tratamiento entre los pacientes que completaron tratamiento.
** c. Incluye sujetos que discontinuaron debido a un evento adverso, pérdida durante el seguimiento o retiro de consentimiento informado.

De los pacientes con infección por el virus del genotipo 1, 2, 4, 5 o 6 y enfermedad renal terminal incluidos en el estudio EXPEDITION-4, el 97,8 % (91/93) alcanzó la RVS12 sin fallos virológicos.

Pacientes con infección por genotipo 1, 2, 4, 5 o 6 con cirrosis que recibieron 8 semanas de MAVYRET®
La seguridad y la eficacia de MAVYRET® administrada durante 8 semanas en sujetos adultos GT 1, 2, 4, 5 o 6 TN con cirrosis compensada se evaluaron en un estudio abierto de un solo brazo (EXPEDITION-8).
De los 280 sujetos tratados, la edad media fue de 60 años (rango: 34 a 88); El 81.8% tenía el genotipo 1 del VHC, el 10% tenía el genotipo 2 del VHC, el 4.6% tenía el genotipo 4 del VHC, el 0.4% tenía el genotipo 5 del VHC; El 3,2% tenía genotipo 6 del VHC; 60% eran hombres; El 9.6% eran negros.
La tasa global de RVS₁₂ fue del 98.2% (275/280). No hubo fallas virológicas.

Estudio en sujetos con infecciones por genotipo 5 o 6.
ENDURANCE-5,6 fue un estudio abierto en 84 sujetos adultos TN o PRS-TE infectados con VHC GT5 (N = 23) o 6 (N = 61). Los sujetos sin cirrosis recibieron MAVYRET® durante 8 semanas, y los sujetos con cirrosis compensada recibieron MAVYRET® durante 12 semanas.

De los 84 sujetos tratados, la edad media fue de 59 años (rango 24-79); El 27% tenía el genotipo 5 del VHC, el 73% tenía el genotipo 6 del VHC; 54% fueron mujeres. El 30% eran blancos, el 68% eran asiáticos; El 90% eran VHC TN; El 11% tenía cirrosis compensada.
La tasa global de RVS₁₂ fue de 97.6% (82/84). La tasa de RVS₁₂ fue del 95,7% (22/23) para los sujetos infectados con GT5 y del 98,4% (60/61) para los sujetos infectados con GT6. Un sujeto TN infectado con GT5 sin cirrosis experimentó recaída, y un sujeto TN infectado con GT6 con cirrosis compensada experimentó falla virológica durante el tratamiento.

Pacientes con infección por el virus del genotipo 3
La eficacia de MAVYRET® en pacientes adultos con infección crónica por el VHC del genotipo 3 se mostró en los estudios clínicos ENDURANCE-3 (sin tratamiento previo (TN) y sin cirrosis compensada), EXPEDITION-8 (sin tratamiento previo (TN) con cirrosis compensada) y SURVEYOR-2 parte 3 (con y sin cirrosis y/o con tratamiento previo (PRS-TE).

Los sujetos con infección por VHC genotipo 3 también se incluyeron en otros estudios, como los dos estudios regionales asiáticos, VOYAGE-1 y VOYAGE-2.
El estudio ENDURANCE-3 fue un estudio abierto, controlado con principio activo y parcialmente aleatorizado, en pacientes infectados con genotipo 3 sin tratamiento previo (TN). Los pacientes fueron aleatorizados (2:1) para recibir MAVYRET® durante 12 semanas o la combinación de sofosbuvir y daclatasvir durante 12 semanas; posteriormente, en el estudio se incluyó un tercer grupo (no aleatorizado) con MAVYRET® durante 8 semanas. EXPEDITION-8 fue un estudio abierto de un solo brazo en sujetos sin tratamiento previo (TN) con cirrosis compensada e infección genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 que recibieron MAVYRET® durante 8 semanas. El estudio SURVEYOR-2 parte 3 fue un estudio abierto que evaluó la eficacia de MAVYRET® en sujetos tratados previamente (PRS-TE), infectados con el genotipo 3, sin cirrosis y con cirrosis compensada durante 16 semanas. De los pacientes tratados previamente (PRS-TE), el 46 % (42/91) habían fracasado a un régimen previo que contenía sofosbuvir.

Tabla 5: RVS12 en adultos con infección por el virus del genotipo 3, sin tratamiento previo (TN) y sin cirrosis (ENDURANCE-3).

*a. Se define la recaída como ARN del VHC ≥ LIC posterior a tener respuesta al final del tratamiento en los pacientes que lo completaron.
** b. Incluidos los pacientes que interrumpieron su participación debido a eventos adversos, pérdida del seguimiento o a la retirada del estudio.

En un análisis agrupado de pacientes sin cirrosis no tratados previamente (datos de estudios de fases II y III) en el que se evaluó la RVS12 de acuerdo con la presencia de A30K basal, se detectó una tasa de RVS12 numéricamente menor en los pacientes con A30K tratados durante 8 semanas que en los tratados durante 12 semanas (78 % [14/18] frente al 93 % [13/14]).

Tabla 6: RVS12 en adultos con infección por el virus del genotipo 3, con o sin cirrosis, que recibieron el tratamiento con la duración recomendada (SURVEYOR-2 parte 3 y EXPEDITION 8).

^*a Se define la recaída como ARN del VHC ≥ LIC del inglés “Lower Limit of Quantification (en español) límite inferior de cuantificación) posterior a tener respuesta al final del tratamiento en los pacientes que lo completaron.
^**b Incluidos los pacientes que interrumpieron la participación debido a eventos adversos, pérdida del seguimiento o a la retirada del estudio.

De los pacientes con infección por el virus del genotipo 3 y enfermedad renal terminal inscritos en el estudio EXPEDITION-4, el 100 % (11/11) alcanzó la RVS12.

Sujetos con infección por genotipo 3b.
GT3b es un subtipo reportado en un número relativamente pequeño de pacientes infectados por el VHC en China y en algunos países del sur y sureste de Asia, pero rara vez fuera de esta región. Los estudios VOYAGE-1 y VOYAGE-2 se realizaron en China, Singapur y Corea del Sur en adultos con genotipo 1-6 del VHC sin cirrosis (VOYAGE-1) o con cirrosis compensada (VOYAGE-2) que fueron TN o PRS-TE. Todos los sujetos sin cirrosis o con cirrosis compensada recibieron 8 o 12 semanas de MAVYRET®, respectivamente, excepto los sujetos GT3 PRS-TE que recibieron 16 semanas de MAVYRET®. Las tasas generales de RVS12 fueron del 97.2% (352/362) y del 99.4% (159/160) en VOYAGE-1 y VOYAGE-2, respectivamente.

Entre los sujetos GT3b sin cirrosis, se observó una tasa RVS12 numéricamente más baja de 58.3% (7/12) [62.5% (5/8) para sujetos TN y 50% (2/4) para sujetos PRS-TE] en comparación con sujetos GT3a sin cirrosis (92.9% (13/14)). Tres sujetos GT3b TN experimentaron recaída y 2 sujetos GT3b PRS-TE experimentaron falla virológica en el tratamiento. Entre los sujetos con cirrosis compensada, la tasa global de RVS12 para los sujetos infectados con GT3b fue del 87.5% (7/8) [85.7% (6/7) para los sujetos con TN y del 100% (1/1) para los sujetos con PRS-TE] y del 100% (6/6) para sujetos infectados con GT3a. Un sujeto GT3b TN experimentó recaída.

Rango de RVS12 en los estudios clínicos de adultos Naïve o Experimentados con o sin cirrosis.

Entre todos los sujetos, independientemente de la función renal, estado de la cirrosis o presencia de coinfección por el VIH-1, sin tratamiento previo (TN) o que habían sido tratados con combinaciones de peginterferón, ribavirina y/o sofosbuvir (PRS-TE), y que recibieron el tratamiento con la duración recomendada, el 97.5 % (1,395/1,431) alcanzó la RVS12 general, mientras que el 0.2 % (3/1,431) presentó falla virológica durante el tratamiento y el 0.9 % (12/1,407) una recidiva posterior al tratamiento.

En sujetos TN sin cirrosis que recibieron la duración recomendada de 8 semanas, 97.5% (749/768) alcanzaron RVS12, mientras que 0.1% (1/768) experimentaron falla virológica durante el tratamiento y 0.7 % (5/755) experimentaron una recaída posterior al tratamiento

En sujetos con PRS-TE sin cirrosis que recibieron la duración recomendada, 98.2% (215/219) lograron RVS12, mientras que 0.5 % (1/219) experimentaron falla virológica durante el tratamiento y 1.4 % (3/218) experimentaron una recaída posterior al tratamiento

En sujetos TN o PRS-TE con cirrosis compensada que recibieron la duración recomendada, 97.1% (431/444) alcanzaron RVS12 (entre los cuales 97.7 % [335/343] de los sujetos TN lograron RVS12), mientras que 0.2 % (1/444) experimentaron falla virológica durante el tratamiento y 0.9 % (4/434) experimentaron una recaída posterior al tratamiento.

La presencia de coinfección por VIH-1 no tuvo impacto en la eficacia. En un estudio de coinfección por VIH-1 (EXPEDICIÓN-2), la tasa de RVS12 en sujetos coinfectados con VHC / VIH-1 fue del 98 % (150/153) con una falla virológica. Entre los sujetos sin cirrosis que recibieron 8 semanas de MAVYRET®, la tasa global de RVS12 fue del 99.3% (136/137), 99.1 % (110/111) para sujetos TN y 100 % (26/26) para sujetos con PRS-TE. Entre los sujetos coinfectados con VHC / VIH-1 de ENDURANCE-1 y EXPEDITION-2 combinados, que fueron TN o PRS-TE tratados con la duración recomendada, la tasa de RVS12 fue 98.2 % (165/168). Un sujeto experimentó falla virológica durante el tratamiento y ningún sujeto recaída.

Estudio clínico en sujetos adultos con experiencia con inhibidores de NS5A y/o inhibidores de proteasa con o sin cirrosis

MAGELLAN-1 fue un estudio aleatorizado, multiparte, abierto que incluyó 141 sujetos infectados con genotipo 1 o 4 que fracasaron con un régimen anterior que contenía inhibidores de NS5A y/o inhibidores de proteasa. La parte 1 (n=50) fue un estudio aleatorizado que exploró 12 semanas de glecaprevir 300 mg o 200 mg y pibrentasvir 120 mg u 80 mg, con y sin ribavirina (glecaprevir 300 mg más pibrentasvir 120 mg sin ribavirina solo incluido en el análisis). En la Parte 2 (n=91) se aleatorizaron sujetos infectados con genotipo 1 o 4 con o sin cirrosis a 12 o 16 semanas de tratamiento con MAVYRET®.

De los 91 sujetos tratados en la Parte 2, la mediana de edad fue de 57 años (rango: 22 a 70); 37.4%, 29.7% y 33.0% tenían experiencia en el tratamiento con inhibidores de NS5A solamente, inhibidores de proteasa solamente o inhibidores de NS5A y proteasa; 95.6% tenían infección por genotipo 1 de VHC y 4.4% tenían infección por genotipo 4 de VHC; 12.1% eran ≥65 años; 70.3% eran hombres; 22.0% eran negros; 38.5% tenían un índice de masa corporal de al menos 30 kg por m²; 62.6% tenían niveles basales de ARN de VHC de al menos 1,000,000 UI por mL.

La RVS12 en sujetos con experiencia en tratamiento con inhibidores de proteasa (sin tratamiento previo con inhibidores de NS5A) con o sin cirrosis que recibieron 12 semanas de tratamiento con MAVYRET® fue del 100% (14/14). La RVS12 en sujetos con experiencia en tratamiento con inhibidores de NS5A (solos o con un inhibidor de proteasa) se presenta en la Tabla 7.

Tabla 7. MAGELLAN-1 Parte 2: RVS12 en adultos con experiencia en tratamiento con inhibidores de NS5A con o sin cirrosis que recibieron la duración recomendada

Con base en la farmacología in vitro de pibrentasvir que demuestra que mantiene la actividad antiviral contra las sustituciones de NS5A típicamente observadas en pacientes con genotipo 3 que han fracasado en el tratamiento con otros regímenes que contienen inhibidores de NS5A, y los resultados favorables del tratamiento con MAVYRET® en pacientes sin tratamiento previo con inhibidores de NS5A con polimorfismos de NS5A basales tales como Y93H inscritos en los estudios de fase 2 y 3, se puede considerar el tratamiento con MAVYRET® durante 16 semanas para pacientes con genotipo 3 que han fracasado en el tratamiento con un régimen que contiene inhibidores de NS5A y que se consideran con alto riesgo de progresión clínica de la enfermedad.

Pacientes postrasplantados de hígado o riñón.
MAGELLAN-2 fue un estudio de un solo brazo, abierto, en 100 sujetos adultos infectados con VHC GT1 - 6 trasplantados de hígado o riñón sin cirrosis que recibieron MAVYRET® durante 12 semanas. El estudio incluyó sujetos que no habían recibido tratamiento (TN) contra el VHC o habían tenido experiencia en el tratamiento con combinaciones de interferón (peg), ribavirina y / o sofosbuvir (PRS-TE), con la excepción de sujetos infectados con GT3 que no habían recibido tratamiento previo (TN).

De los 100 sujetos tratados, la mediana de edad fue de 60 años (rango: 39 a 78); el 57 % tenía el genotipo 1 del VHC, el 13 % tenía genotipo 2, el 24 % tenía genotipo 3, el 4 % tenía el genotipo 4, el 2 % tenía genotipo 6; 75 % eran hombres; 8 % eran de raza negra; el 80 % de los sujetos fueron trasplantados de hígado y el 20 % fueron trasplantados de riñón. Los inmunosupresores permitidos para la administración conjunta fueron ciclosporina ≤ 100 mg, tacrolimus, sirolimus, everolimus, azatioprina, ácido micofenólico, prednisona y prednisolona.

La tasa global de RVS12 en sujetos postrasplante fue del 98.0 % (98/100). Hubo una recaída y ninguna falla virológica durante el tratamiento.

Pacientes de edad avanzada
En los estudios clínicos de MAVYRET® participaron 328 pacientes de 65 años o más (13,8 % del número total de pacientes). Las tasas de respuesta observadas en los pacientes de edad ≥ 65 años fueron similares a las de los pacientes de edad < 65 años en todos los grupos de tratamiento.

Personas que se inyectan drogas (PID) y personas bajo tratamiento asistido con medicamentos (MAT) para el trastorno por consumo de opioides.

La eficacia de MAVYRET® en personas que se inyectan drogas y en aquellas bajo tratamiento asistido por medicamentos para el trastorno por consumo de opioides con infección de VHC GT 1-6 está basado en ensayos fase 2 y fase 3 incluyendo adultos y adolescentes en los cuales 62 sujetos fueron identificados como PID actual/recientes (uso de drogas inyectadas dentro de los 12 meses anteriores a comenzar el tratamiento con MAVYRET®), 959 sujetos identificados como PID antiguos (uso de drogas inyectadas por más de 12 meses antes a comenzar el tratamiento con MAVYRET®) y 3282 sujetos reportados como no-PID; 225 sujetos reportados con MAT concomitante para el trastorno por consumo de opioides y 4098 reportados sin este trastorno.

La tasa global RSV12 fue de 97.8% (4,147/4,241) en aquellos sujetos que se identificaron como PID antiguos/no-PID y de 88.7% (55/62) en PID recientes. La diferencia entre los dos grupos se debió principalmente a la falta de datos en el momento de la ventana de medición de RVS12 en el grupo PID actual/recientes. Sin embargo, la tasa de falla virológica fue similar en ambos grupos 1.6% (1/62) en los sujetos PID actual/recientes y de 1.2% (50/4241) en los sujetos PID antiguos/no-PID.

Las tasas RSV12 fueron similares entre sujetos MAT (95.6% [215/225]) y no-MAT (97.7% [4002/4098]) con bajas tasas de falla virológica en ambos grupos 0.4% [1/225] y 1.3% [52/4098], respectivamente.

Estudios Clínicos en Pacientes Adolescentes
El estudio DORA (Parte 1) fue un estudio abierto desarrollado para evaluar la seguridad y eficacia en adolescente de 12 años a menores de 18 años, quienes recibieron MAVYRET® por 8, 12 o 16 semanas.
En este estudio participaron 47 pacientes, con una edad media de 14 años (rango 12-17); de los cuales el 79 % tenían VHC genotipo 1, 6 % VHC genotipo 2, 9 % VHC genotipo 3, 6 % VHC genotipo 4; 55 % fueron mujeres; 11 % fueron raza afroamericana, 77% fueron naïve a tratamiento de VHC (TN); 23% fueron tratados o tuvieron experiencia con interferón; 4% presentaron coinfección con VIH; ninguno presento cirrosis; el peso promedio fue de 59 Kg (rango entre 32 y 109 Kg).

La respuesta viral sostenida (SVR12) fue 100% (47/47). Ningún sujeto experimento falla virológica.

Durabilidad de la respuesta virológica sostenida.
En un estudio de seguimiento a largo plazo (M13-576), el 99.5% (374/376) de los sujetos adultos que habían alcanzado una RVS12 en estudios clínicos anteriores de MAVYRET® mantuvieron la RVS hasta su última visita de seguimiento (mediana de duración del seguimiento -up: 35.5 meses), incluidos los 87 sujetos que habían sido tratados con un régimen de 8 semanas de MAVYRET®. Entre los 2 sujetos que no mantuvieron la RVS, 1 sujeto que había sido infectado por una aguja contaminada o por el uso de drogas intravenosas experimentó una recaída tardía 390 días después de 12 semanas de terapia con MAVYRET®, y el otro sujeto experimentó una reinfección con un genotipo de VHC diferente. 191 días después de 16 semanas de tratamiento con MAVYRET®.

Propiedades farmacocinéticas
Las propiedades farmacocinéticas de los componentes de MAVYRET® se presentan en la Tabla 8.

Tabla 8: Propiedades farmacocinéticas de los componentes de MAVYRET® en voluntarios sanos.

a. Mediana de Tmáx tras dosis únicas de glecaprevir y pibrentasvir en voluntarios sanos.
b. Exposición sistémica media con alimentos con un contenido en grasas de moderado a alto.
c. Administración de una dosis única de [14C]glecaprevir o [14C]pibrentasvir en estudios de equilibrio de masas.
d. Los metabolitos oxidativos o sus productos de degradación supusieron el 26 % de la dosis radiactiva. No se observaron metabolitos de glecaprevir en el plasma.

En pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C sin cirrosis, después de 3 días de monoterapia con glecaprevir 300 mg/día (N = 6) o con pibrentasvir 120 mg/día (N = 8), la media geométrica del ABC24 fue de 13.600 ng·h/mL en el caso de glecaprevir y de 459 ng·h/mL en el de pibrentasvir. El cálculo de los parámetros farmacocinéticos mediante modelos de farmacocinética poblacional conlleva la incertidumbre inherente a la no linealidad de la dosis y a la interacción cruzada entre glecaprevir y pibrentasvir. Sobre la base de los modelos de la farmacocinética poblacional de MAVYRET® en pacientes con hepatitis C crónica, los valores del abc en equilibrio de glecaprevir y pibrentasvir fueron de 4.800 y 1.430 ng·h/mL en pacientes sin cirrosis (N = 1.804), y de 10.500 y 1.530 ng·h/mL en pacientes con cirrosis (N = 280), respectivamente. En comparación con los voluntarios sanos (N = 230), los valores poblacionales estimados del ABC,ss fueron similares (10% de diferencia) en el caso de glecaprevir y un 34 % menores en el caso de pibrentasvir en los pacientes con infección por el VHC sin cirrosis.

Linealidad/No linealidad

El área bajo la curva (ABC) de glecaprevir aumentó más que de forma proporcional al aumento de la dosis (1.200 mg al día dieron lugar a una exposición 60 veces mayor a la observada con 200 mg al día), lo cual podría estar relacionado con la saturación de los transportadores de captación y de salida.

El ABC de pibrentasvir aumentó más que de forma proporcional al aumento de la dosis en dosis de hasta 120 mg (incremento de la exposición en más de 10 veces con 120 mg al día en comparación con 30 mg al día), pero mostró una farmacocinética lineal a dosis ≥ 120 mg. El incremento no lineal de la exposición con las dosis <120 mg podría estar relacionado con la saturación de los transportadores de salida.

La biodisponibilidad de pibrentasvir cuando se administra junto con glecaprevir es de 3 veces la de pibrentasvir solo. Glecaprevir se ve afectado en menor medida por la administración conjunta con pibrentasvir.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Raza/etnia
No es necesario ajustar la dosis de MAVYRET® en función de la raza o la etnia.

Sexo/peso
No es necesario ajustar la dosis de MAVYRET® en función del sexo o el peso corporal.

Pacientes Pediátricos
No se requiere ajuste de dosis de MAVYRET® en pacientes de 12 años de edad en adelante. Los resultados a la exposición a glecaprevir/pibrentasvir en adolescentes fueron comparables a aquellos obtenidos en los estudios clínicos en adultos fase 2/3.

La farmacocinética para glecaprevir/pibrentasvir no se ha establecido en niños menores de 12 años de edad.

Pacientes de edad avanzada
No es necesario ajustar la dosis de MAVYRET® a los pacientes de edad avanzada. El análisis de farmacocinética poblacional en pacientes con infección por el VHC mostró que, en el intervalo de edad (18 a 88 años) evaluado, la edad no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a glecaprevir ni a pibrentasvir.

Insuficiencia renal
Se observó un incremento del ABC de glecaprevir y de pibrentasvir ≤ 56 % en los pacientes sin infección por el VHC con insuficiencia renal leve, moderada, grave o avanzado que no estaban en diálisis, en comparación con los pacientes con un funcionamiento renal dentro de los límites de la normalidad. El ABC de glecaprevir y pibrentasvir fue similar con y sin diálisis (diferencia ≤ 18 %) en los pacientes sin infección por el VHC con necesidad de diálisis. En el análisis de farmacocinética poblacional en pacientes con infección por el VHC, se observó un ABC de glecaprevir un 86 % mayor y un ABC de pibrentasvir un 54 % mayor en los pacientes con enfermedad renal terminal, con o sin diálisis, en comparación con los pacientes con normofunción renal.

Tomadas en conjunto, las variaciones de la exposición a MAVYRET® en los pacientes con infección por el VHC e insuficiencia renal con o sin diálisis no fueron de importancia clínica.

Insuficiencia hepática
A la dosis clínica y en comparación con los pacientes sin infección por el VHC y con suficiencia hepática, el ABC de glecaprevir fue un 33 % mayor en los pacientes con insuficiencia hepática de clase Child-Pugh A, un 100 % mayor en los pacientes con insuficiencia hepática de clase Child PughB y 11 veces mayor en los pacientes con insuficiencia hepática de clase Child-Pugh C. El ABC de pibrentasvir fue similar en los pacientes con insuficiencia hepática de clase Child-Pugh A, un 26 % mayor en los pacientes con Child-Pugh B y un 114 % mayor en los pacientes con Child-Pugh C.

El análisis de farmacocinética poblacional mostró que, tras la administración de MAVYRET® a los pacientes con infección por el VHC y cirrosis compensada, la exposición a glecaprevir fue aproximadamente 2 veces mayor y la exposición a pibrentasvir similar, en comparación con los pacientes con infección por el VHC sin cirrosis. Se desconoce el mecanismo por el que se producen las diferencias entre la exposición a glecaprevir en los pacientes con hepatitis C crónica con o sin cirrosis.

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes de la fórmula.

Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) (ver las secciones Farmacocinética y farmacodinamia, Precauciones generales y Dosis y vía de administración).

Uso concomitante con medicamentos que contienen atazanavir, atorvastatina, simvastatina, dabigatrán etexilato, productos con etinilestradiol e inductores potentes de la P-gp y el CYP3A (p. ej., rifampicina, carbamazepina, hierba de San Juan [Hypericum perforatum], fenobarbital, fenitoína y primidona) (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Reactivación del virus de la hepatitis B

Se han notificado casos de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), algunos de ellos con desenlace mortal, durante o después del tratamiento con antivirales de acción directa en pacientes coinfectados VHB/VHC. La reactivación del VHB está caracterizada por un incremento abrupto en la replicación del VHB manifestándose como un incremento en los niveles séricos del ADN de VHB.

En pacientes con resolución de la infección de VHB (AgHBs negativo y anti-HBc positivo) puede ocurrir una reaparición del antígeno o AgHBs. La reactivación del VHB es frecuentemente seguida por alteración en las pruebas de funcionamiento hepático, por ejemplo, incremento en la aminotransferasa y/o en niveles de bilirrubina.

Antes de iniciar el tratamiento, se deben realizar exámenes de detección del VHB en todos los pacientes. Los pacientes coinfectados con VHB/VHC, incluidos aquellos con infección previa por VHB, tienen riesgo de reactivación del VHB y, por lo tanto, deben ser vigilados y tratados de acuerdo con las guías clínicas actuales.

Insuficiencia hepática
MAVYRET® no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) y está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) (ver las secciones Farmacocinética y farmacodinamia, precauciones generales y dosis y vía de administración).

Efectos potenciales de la eliminación del VHC por Antivirales de Acción Directa (AAD) (Efecto Terapéutico de Clase).

Los pacientes pueden experimentar una mejora en la función hepática con el tratamiento para VHC, resultando en un incremento del metabolismo de la glucosa por el hígado. En pacientes diabéticos, se debe vigilar más de cerca el control de glucosa. Se han reportado pocos casos de hipoglucemia sintomática con el uso de antivirales de acción directa. Por lo tanto, se debe de realizar en pacientes diabéticos un monitoreo mucho más estrecho de los niveles de glucosa en sangre, esto para determinar si es necesario ajustar el medicamento para el control de la glucosa.

Pacientes adultos con fracaso del tratamiento previo con un inhibidor de NS5A y/o un inhibidor de la proteasa NS3/4A.

En el estudio MAGELLAN-1 (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia) se evaluó a pacientes con infección por el genotipo 1 (y a un número muy reducido de pacientes con infección por el genotipo 4) que presentaron fracaso previamente al tratamiento con pautas que pueden conferir resistencia a glecaprevir/pibrentasvir. Tal y como se esperaba, el mayor riesgo de fracaso se observó en los pacientes expuestos a ambas clases.

No se ha establecido un algoritmo de resistencias para predecir el riesgo de fracaso terapéutico en función de las resistencias basales. La acumulación de resistencia a las dos clases fue un resultado general en los pacientes que presentaron fracaso terapéutico con el retratamiento con glecaprevir/pibrentasvir en el estudio MAGELLAN-1. No se dispone de datos relativos al retratamiento en los pacientes con infección por los genotipos 2, 3, 5 ni 6. MAVYRET® no está recomendado para el retratamiento de pacientes expuestos previamente a inhibidores de la proteasa NS3/4A y/o inhibidores NS5A.

Lactosa
MAVYRET® contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Efectos en la habilidad para conducir maquinaria
MAVYRET® tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Embarazo
No hay datos o éstos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de glecaprevir o pibrentasvir en mujeres embarazadas.

Los estudios en ratas/ratones con glecaprevir o pibrentasvir no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción. En conejos a los que se administró glecaprevir se observó toxicidad materna asociada a muerte embriofetal, lo cual impidió la evaluación de glecaprevir a los niveles de exposición clínica en esta especie (ver sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de MAVYRET® durante el embarazo.

Lactancia
Se desconoce si glecaprevir o pibrentasvir se excretan en la leche materna. Los datos farmacocinéticos disponibles en animales muestran que glecaprevir y pibrentasvir se excretan en la leche. No se puede excluir el riesgo en lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con MAVYRET® tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad
No se dispone de datos acerca del efecto de glecaprevir y/o pibrentasvir sobre la fertilidad en seres humanos. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales de glecaprevir ni pibrentasvir sobre la fertilidad a niveles de exposición superiores a los alcanzados en seres humanos a la dosis recomendada (ver sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad).

Resumen del perfil de seguridad
La evaluación de la seguridad de MAVYRET® en los pacientes con enfermedad hepática compensada (con o sin cirrosis) tratados durante 8, 12 o 16 semanas se basó en estudios de registro de fase II y III en los que participaron aproximadamente 2.300 pacientes adultos. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (incidencia ≥ 10 %) fueron cefalea y fatiga. Menos del 0,1 % de los pacientes tratados con MAVYRET® presentaron reacciones adversas graves (accidente isquémico transitorio). La proporción de pacientes tratados con MAVYRET® que interrumpieron de forma permanente el tratamiento debido a reacciones adversas fue del 0,1 %. El tipo y la intensidad de las reacciones adversas en los pacientes con cirrosis fueron, en general, similares a los de los pacientes sin cirrosis.

Tabla de reacciones adversas
Las siguientes reacciones adversas se identificaron en pacientes tratados con MAVYRET®. A continuación, se enumeran las reacciones adversas según el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia. Las frecuencias se definen del siguiente modo: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) o muy raras (< 1/10.000).
Tabla 9. Reacciones adversas identificadas con MAVYRET®.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Reacciones adversas en pacientes adultos con insuficiencia renal grave, incluidos los pacientes en diálisis.
La seguridad de MAVYRET® en pacientes con enfermedad renal crónica (estadio 4 o 5, incluidos los pacientes en diálisis), infección crónica por el VHC del genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 con enfermedad hepática compensada (con o sin cirrosis) se evaluó en 104 pacientes (EXPEDITION-4). Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes con insuficiencia renal grave fueron prurito (17 %) y fatiga (12 %).

Reacciones adversas en pacientes adultos coinfectados VHC-VIH-1
El perfil de seguridad general en sujetos coinfectados con VHC / VIH-1 (ENDURANCE-1 y EXPEDITION-2) fue comparable al observado en sujetos mono infectados con VHC.

Reacciones adversas en pacientes adultos con trasplante hepático y renal.
La seguridad de MAVYRET® se evaluó en 100 receptores de trasplante de hígado o riñón con infección crónica por VHC con genotipos 1, 2, 3, 4 o 6 sin cirrosis (MAGELLAN-2). El perfil de seguridad general en los receptores de trasplante fue comparable al observado en los sujetos en los estudios de Fase 2 y 3. Las reacciones adversas observadas en más de o igual al 5% de los sujetos que recibieron MAVYRET® durante 12 semanas fueron cefalea (17%), fatiga (16%), náuseas (8%) y prurito (7%). En sujetos tratados con MAVYRET® que informaron una reacción adversa, el 81% tuvo reacciones adversas de gravedad leve. El dos por ciento de los sujetos experimentó una reacción adversa grave y ningún sujeto suspendió el tratamiento de forma permanente debido a reacciones adversas.

Reacciones adversas en personas que se inyectan drogas (PID) y en aquellas bajo tratamiento asistido con medicamentos (MAT) para el trastorno por consumo de opioides.

La seguridad de MAVYRET® en personas que se inyectan drogas y en aquellas bajo tratamiento asistido por medicamentos para el trastorno por consumo de opioides con infección de VHC GT 1-6 está basado en ensayos fase 2 y fase 3 en los cuales 62 sujetos fueron identificados como PID actual/recientes (uso de drogas inyectadas dentro de los 12 meses anteriores a comenzar el tratamiento con MAVYRET^®), 959 sujetos identificados como PID antiguos (uso de drogas inyectadas por más de 12 meses antes a comenzar el tratamiento con MAVYRET^®) y 3282 sujetos reportados como no-PID; 225 sujetos reportados con MAT concomitante para el trastorno por consumo de opioides y 4098 reportados sin este trastorno.
En términos generales MAVYRET® fue similar en aquellos que se identificaron como PID actual/recientes, PID antiguos y no-PID. La seguridad de MAVYRET® fue similar incluso entre sujetos reportados con MAT concomitante para el trastorno por consumo de opioides y aquellos que no reportaron con MAT.

Reacciones Adversas en Pacientes Adolescentes
La seguridad de MAVYRET® en los pacientes adolescentes con infección por VHC genotipos 1, 2, 3, 4, 5 y 6, se basó en la información disponible proveniente de los estudios clínicos abiertos fase II/III en 47 pacientes de 12 años a menores de 18 años de edad tratados con MAVYRET® de 8 a 16 semanas (DORA Parte 1).

Las reacciones adversas observadas fueron comparables con aquellas observadas en pacientes adultos en los estudios clínicos de MAVYRET^®.

Aumentos de la bilirrubina sérica

En el 1,3 % de los pacientes, se observaron elevaciones de la bilirrubina total de un mínimo de 2 veces el límite superior de la normalidad (LSN) relacionadas con la inhibición mediada por glecaprevir de los transportadores y el metabolismo de la bilirrubina. Estos aumentos de la bilirrubina fueron asintomáticos y transitorios y ocurrieron típicamente al inicio del tratamiento. Asimismo, fueron de forma predominante de la bilirrubina indirecta y no estuvieron asociadas a elevaciones de la ALT. Se notificaron casos de hiperbilirrubinemia directa en el 0,3 % de los pacientes.

Eventos post-comercialización
Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas después de la aprobación del uso de glecaprevir/pibrentasvir. Debido a que estas reacciones han sido reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de una manera confiable la frecuencia o establecer una relación causal de la exposición a la droga.
Desórdenes del sistema inmune: angioedema.
Desórdenes de la piel y tejidos subcutáneos: prurito.

Posibilidad de que MAVYRET® afecte a otros medicamentos.

Glecaprevir y pibrentasvir son inhibidores de la glucoproteína-P (P-gp), de la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP) y del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1/3. La administración conjunta con MAVYRET® puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que son sustratos de la P-gp (p. ej., dabigatrán etexilato, digoxina), la BCRP (p. ej., rosuvastatina) o el OATP1B1/3 (p. ej., atorvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina). En la Tabla 10 se presentan recomendaciones específicas sobre las interacciones con sustratos sensibles de la P-gp, la BCRP y el OATP1B1/3. Es posible que sea necesario ajustar la dosis con otros sustratos de la P-gp, la BCRP o el OATP1B1/3.

Glecaprevir y pibrentasvir son inhibidores débiles del citocromo P450 (CYP) 3A y la uridina glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1 in vivo. No se han observado incrementos clínicamente relevantes de la exposición con sustratos sensibles del CYP3A (midazolam, felodipino) o de la UGT1A1 (raltegravir) cuando se administran junto con MAVYRET^®.

Tanto glecaprevir como pibrentasvir inhiben la bomba exportadora de sales biliares (BSEP) in vitro.

No se espera una inhibición significativa de CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 o MATE2K.

Pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K
Puesto que el funcionamiento hepático puede variar durante el tratamiento con MAVYRET®, se recomienda una supervisión estrecha de los valores del índice internacional normalizado (INR). Esto se debe a cambios en la función hepática durante el tratamiento con MAVYRET^®.

Posibilidad de que otros medicamentos afecten a MAVYRET^®

Uso con inductores potentes de P-gp/CYP3A
Los inductores potentes de la P-gp y el CYP3A (p. ej., rifampicina, carbamazepina, hierba de San Juan [Hypericum perforatum], fenobarbital, fenitoína y primidona) podrían disminuir significativamente las concentraciones plasmáticas de glecaprevir o pibrentasvir y reducir el efecto terapéutico de MAVYRET® o provocar una pérdida de la respuesta virológica. La administración concomitante de dichos medicamentos con MAVYRET® está contraindicada (ver sección Contraindicaciones).

La administración concomitante de MAVYRET® con medicamentos que son inductores moderados de la P-gp o el CYP3A (p. ej., oxcarbazepina, eslicarbazepina, lumacaftor, crizotinib) puede disminuir las concentraciones plasmáticas de glecaprevir y pibrentasvir. No se recomienda la administración concomitante con inductores moderados (ver sección Contraindicaciones).

Glecaprevir y pibrentasvir son sustratos de los transportadores de salida P-gp y BCRP. Asimismo, glecaprevir es un sustrato de los transportadores de captación hepática OATP1B1/3. La administración conjunta de MAVYRET® con medicamentos que inhiben la P-gp y la BCRP (p. ej., ciclosporina, cobicistat, dronedarona, itraconazol, ketoconazol, ritonavir) puede ralentizar la eliminación de glecaprevir y pibrentasvir y de esta forma incrementar la exposición plasmática a los antivirales. Los medicamentos inhibidores de OATP1B1/3 (p. ej., elvitegravir, ciclosporina, darunavir, lopinavir) aumentan las concentraciones sistémicas de glecaprevir.

Interacciones farmacológicas establecidas y otras posibles
En la Tabla 10 se presenta el cociente de las medias geométricas de mínimos cuadrados (intervalo de confianza del 90 %) del efecto sobre la concentración de MAVYRET® y algunos medicamentos concomitantes frecuentes. La dirección de la flecha indica el sentido de la variación de la exposición (Cmáx, AUC y Cmín) a glecaprevir, a pibrentasvir y al medicamento concomitante: ↑ = incremento (superior al 25 %), ↓ = disminución (superior al 20 %), ↔ = variación nula (disminución inferior o igual al 20 % o incremento inferior o igual al 25 %). No se trata de una lista exclusiva.
Tabla 10: Interacciones entre MAVYRET® y otros medicamentos.

AAD = antivirales de acción directa.
a. Efecto de rifampicina sobre glecaprevir y pibrentasvir 24 horas después de la última dosis de rifampicina.
b. Los receptores de trasplante infectados con el VHC que recibieron dosis de ciclosporina de 100 mg o menos por día tuvieron exposiciones a glecaprevir 2.4 veces mayores que los que no recibieron ciclosporina.
c. c. Se presenta el efecto de atazanavir y ritonavir sobre la primera dosis de glecaprevir y pibrentasvir.

Se efectuaron estudios adicionales de interacciones farmacológicas con los siguientes medicamentos y no se detectaron interacciones de importancia clínica con MAVYRET®: abacavir, amlodipino, buprenorfina, cafeína, dextrometorfano, dolutegravir, elvitegravir/cobicistat, emtricitabina, felodipino, lamivudina, lamotrigina, losartán, metadona, midazolam, naloxona, noretisterona u otros anticonceptivos gestagénicos, omeprazol, raltegravir, rilpivirina, sofosbuvir, tacrolimus, tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxil fumarato, tolbutamida y valsartán.

Pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K

Puesto que el funcionamiento hepático puede variar durante el tratamiento con MAVYRET®, se recomienda una supervisión estrecha de los valores del índice internacional normalizado (INR).

La administración concomitante de MAVYRET® con productos que contienen etinilestradiol está contraindicada debido al riesgo de elevaciones de la ALT (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Aumentos de la bilirrubina sérica

En el 1,3 % de los pacientes, se observaron elevaciones de la bilirrubina total de un mínimo de 2 veces el límite superior de la normalidad (LSN) relacionadas con la inhibición mediada por glecaprevir de los transportadores y el metabolismo de la bilirrubina. Estos aumentos de la bilirrubina fueron asintomáticos y transitorios y ocurrieron típicamente al inicio del tratamiento. Asimismo, fueron de forma predominante de la bilirrubina indirecta y no estuvieron asociadas a elevaciones de la ALT. Se notificaron casos de hiperbilirrubinemia directa en el 0,3 % de los pacientes.

Los estudios en ratas / ratones con glecaprevir o pibrentasvir no indican efectos dañinos directos o indirectos con respecto a la toxicidad reproductiva. Se ha observado toxicidad materna asociada con la pérdida embrio-fetal en conejo con glecaprevir, lo que impidió la evaluación de glecaprevir en exposiciones clínicas en esta especie. Como medida de precaución, el uso de MAVYRET® no se recomienda durante el embarazo.

Glecaprevir y pibrentasvir no fueron genotóxicos en una batería de análisis in vitro e in vivo, incluidos ensayos de mutagénesis bacteriana, estudios de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos de sangre periférica y ensayos in vivo con micronúcleos en roedores. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con glecaprevir y pibrentasvir.

No se observaron efectos sobre el apareamiento, la fertilidad femenina o masculina, ni el desarrollo embrionario temprano en roedores a la dosis máxima evaluada. Las exposiciones sistémicas (ABC) a glecaprevir y pibrentasvir fueron aproximadamente 63 y 102 veces superiores, respectivamente, a la exposición en seres humanos a la dosis recomendada.

En los estudios de reproducción en animales, no se observaron efectos adversos en el desarrollo al administrar los componentes de MAVYRET® por separado durante la organogénesis a exposiciones hasta 53 y 0.07 veces (ratas y conejos respectivamente; glecaprevir) o 51 y 1,5 veces (ratones y conejos, respectivamente; pibrentasvir) las exposiciones en seres humanos a la dosis recomendada de MAVYRET®. La toxicidad materna (anorexia, menor peso corporal y menor aumento de peso corporal) junto con cierta toxicidad embriofetal (aumento de las pérdidas postimplantación y del número de resorciones y disminución del peso corporal fetal medio) impidieron la evaluación de glecaprevir en conejos a las exposiciones clínicas. En los estudios del desarrollo peri- y posnatal, no se detectaron efectos sobre el desarrollo con ninguno de los compuestos en roedores, a exposiciones sistémicas (ABC) maternas a glecaprevir y pibrentasvir aproximadamente 47 y 74 veces, respectivamente, a la exposición en seres humanos a la dosis recomendada. Glecaprevir sin modificar fue el principal componente detectado en la leche de ratas lactantes, sin efectos sobre las crías lactantes. Pibrentasvir fue el único componente detectado en la leche de ratas lactantes, sin efectos sobre las crías lactantes.

El tratamiento con MAVYRET® lo debe iniciar y supervisar un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con infección por el VHC.

Posología
La dosis recomendada de MAVYRET® es de 300 mg/120 mg (tres comprimidos de 100 mg glecaprevir/40 mg pibrentasvir) administrados por vía oral una vez al día junto con alimentos (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia).

Las tabletas de MAVYRET® pueden tomarse enteras y no deben masticarse, triturarse o romperse.

Las duraciones recomendadas del tratamiento con MAVYRET® para los pacientes con infección por el VHC del genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y con hepatopatía compensada (con o sin cirrosis) se presentan en la Tabla 11 y en la Tabla 12.

Tabla 11: Duración recomendada para pacientes que no han recibido tratamiento previo.

Tabla 12: Duración recomendada para pacientes con experiencia en tratamiento

Dosis omitidas
En caso de que se omita una dosis de MAVYRET®, la dosis prescrita debe ser tomada dentro de las siguientes 18 horas posteriores al momento en que se suponía que se tomaría. Si han transcurrido más de 18 horas desde la hora en que se toma habitualmente MAVYRET®, no se debe tomar la dosis olvidada y el paciente debe tomar la siguiente dosis según el esquema de dosificación habitual. Se debe indicar a los pacientes que no tomen una doble dosis.

En caso de que ocurra vómito dentro de las 3 horas posteriores a la toma de MAVYRET® se deberá tomar una dosis adicional. Si el vómito ocurre 3 horas después de administrada la dosis de MAVYRET® no se requiere administrar una dosis adicional.

Pacientes de edad avanzada
No es necesario ajustar la dosis de MAVYRET® a los pacientes de edad avanzada (ver la sección Farmacocinética y farmacodinamia).

Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis de MAVYRET® a los pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal, ni siquiera a los pacientes en diálisis (ver la sección Farmacocinética y farmacodinamia).

Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis de MAVYRET® a los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A). MAVYRET® no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child- Pugh B) y está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) (ver las secciones Farmacocinética y farmacodinamia, contraindicaciones y precauciones generales).

Pacientes con trasplante hepático o renal.
Es posible utilizar MAVYRET® durante 12 semanas en receptores de un trasplante hepático o renal (ver sección Precauciones generales). Se debe considerar un tratamiento de 16 semanas de duración en los pacientes trasplantados para los que actualmente se indicaría en caso de no haber sido trasplantados una duración más prolongada del tratamiento (ver sección de Dosis y vía de administración y Farmacocinética y farmacodinamia).

Pacientes coinfectados por el VIH-1.
Se deben seguir las recomendaciones posológicas de las Tablas 11 y 12. Para consultar las recomendaciones de la administración junto con antivirales contra el VIH, ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género.

Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de MAVYRET® en niños y adolescentes menores de 12 años. No se dispone de datos.
No es necesario ajustar la dosis de MAVYRET® en adolescentes de 12 años en adelante.

Forma de administración
Para uso oral.

Se debe indicar a los pacientes que deben tomarse los comprimidos junto con alimentos y tragarlos enteros, sin masticar, triturar ni romper, ya que puede afectar a la biodisponibilidad de los fármacos (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia).

Las dosis máximas documentadas que se han administrado a voluntarios sanos son 1.200 mg de glecaprevir una vez al día durante 7 días y 600 mg de pibrentasvir una vez al día durante 10 días. Se observaron aumentos asintomáticos de la ALT sérica (> 5 × LSN) en 1 de los 70 voluntarios sanos tras la administración de múltiples dosis de glecaprevir (700 mg o 800 mg) una vez al día durante un período ≥7 días. En caso de sobredosis, se debe supervisar al paciente para detectar signos y síntomas de toxicidad (ver sección Reacciones secundarias y adversas). Se debe iniciar inmediatamente el tratamiento sintomático pertinente.

La eliminación de glecaprevir y pibrentasvir por hemodiálisis no es significativa.

Caja de cartón con 4 cajas individuales, cada una con 7 blísteres con 3 tabletas de glecaprevir/pibrentasvir, con instructivo anexo.

Consérvese a no más de 30°C.

Literatura exclusiva para médicos.
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
En caso de embarazo o lactancia, consulte a su médico.
No se deberá usar en menores de 12 años.
Este medicamento contiene lactosa, que puede producir reacciones de hipersensibilidad.
No se administre si el sello de seguridad ha sido violado.
Prohibida la venta fraccionada del producto.
MAVYRET® no tiene influencia en la capacidad de conducir o utilizar máquinas.
Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y al correo pvabbviemexico@abbvie.com

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No. de Reg. 392M2017 SSA IV