XOFLUZA 40 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA   

Xofluza 20 mg

Cada comprimido contiene 20 mg de baloxavir marboxil.

Excipientes con efecto conocido

Cada comprimido contiene 77,9 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Xofluza 40 mg

Cada comprimido contiene 40 mg de baloxavir marboxil.

Excipientes con efecto conocido

Cada comprimido contiene 155,8 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Xofluza 80 mg

Cada comprimido contiene 80 mg de baloxavir marboxil.

Excipientes con efecto conocido

Cada comprimido contiene 311,6 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Xofluza 20 mg

Comprimido

Comprimidos recubiertos con película oblongos, de color blanco a amarillo claro, de aproximadamente 8,6 mm de longitud, con la impresión “ 772” en una cara y “20” en la otra.

Xofluza 40 mg

Comprimido

Comprimidos recubiertos con película oblongos, de color blanco a amarillo claro, de aproximadamente 11,1 mm de longitud, con la impresión “BXM40” en una cara.

Xofluza 80 mg

Comprimido

Comprimidos recubiertos con película oblongos, de color blanco a amarillo claro, de aproximadamente 16,1 mm de longitud, con la impresión “BXM80” en una cara.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Intolerancia a la lactosa

Xofluza contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Efectos de otros medicamentos sobre baloxavir marboxil o su metabolito activo baloxavir

Los productos que contienen cationes polivalentes pueden disminuir la concentración plasmática de baloxavir. Xofluza no se debe tomar junto con productos que contengan cationes polivalentes como laxantes, antiácidos, ni con suplementos orales que contengan hierro, zinc, selenio, calcio o magnesio.

Respuesta inmunitaria al virus de la gripe

No se han realizado estudios de interacciones entre vacunas antigripales y baloxavir marboxil. En estudios de gripe adquirida de forma natural, el tratamiento con Xofluza no alteró la respuesta humoral de anticuerpos frente a la infección de la gripe.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Embarazo

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de baloxavir marboxil en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Xofluza durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si baloxavir marboxil o baloxavir se excretan en la leche materna humana. Baloxavir marboxil y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas lactantes.

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o no iniciar el tratamiento con Xofluza tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

Los estudios de baloxavir marboxil realizados en animales no han mostrado efectos sobre la fertilidad masculina ni femenina (ver sección 5.3).

Xofluza tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

Se han observado reacciones de hipersensibilidad posteriores a la comercialización, que incluyen reacciones de anafilaxia/anafilácticas y formas menos graves de reacciones de hipersensibilidad, como urticaria y angioedema. De estas reacciones adversas, solo la urticaria se observó en ensayos clínicos con una frecuencia estimada categorizada como “poco frecuente”.

Tabla de reacciones adversas

Se han identificado las siguientes reacciones adversas al medicamento a partir de la experiencia poscomercialización de baloxavir marboxil (Tabla 2), según informes de casos de notificación espontánea y casos de estudios observacionales. Las reacciones adversas se presentan según la clasificación por  órganos y sistemas de  MedDRA y la correspondiente estimación de la categoría de frecuencia de cada una de las reacciones adversas al medicamento se basa en la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan por orden decreciente de gravedad.

Tabla 2. Reacciones adversas al medicamento a partir de la experiencia poscomercialización en adultos, adolescentes y pacientes pediátricos

aNo observado en ensayos clínicos

b*El cálculo de la frecuencia  se basa en los  ensayos clínicos completados.

Población pediátrica

El perfil de seguridad de baloxavir marboxil en pacientes pediátricos (de 3 semanas a < 12 años) se determinó a partir de los datos recopilados de los estudios de tratamiento y estudios de profilaxis posexposición y para pacientes a partir de 5 años en el estudio de la transmisión de la gripe en pacientes que habían tenido contacto doméstico. En la Tabla 3 se presentan las reacciones adversas a los medicamentos identificadas a partir de la experiencia de los ensayos clínicos.

Se han notificado reacciones anafilácticas, anafilaxia, urticaria y angioedema (hinchazón de cara, párpados y labios) en la población pediátrica poscomercialización (ver Tabla 2).

Tabla 3. Reacciones adversas al medicamento en niños notificadas en ensayos clínicos

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Se han recibido informes de sobredosis de baloxavir marboxil de ensayos clínicos y durante la experiencia poscomercialización. En la mayoría de casos de sobredosis, no se notificaron reacciones adversas.

No hay suficientes datos para determinar qué síntomas pueden esperarse como resultado de una sobredosis.

Tratamiento

No existe ningún antídoto conocido específico para Xofluza. En caso de sobredosis, se debe iniciar el tratamiento de soporte pertinente en función de los signos y síntomas del paciente.

Es poco probable que baloxavir sea eliminado de forma significativa mediante diálisis debido a su elevada unión a proteínas séricas.

Grupo farmacoterapéutico: antivirales de uso sistémico, otros antivirales, código ATC: J05AX25.

Mecanismo de acción

Baloxavir marboxil es un profármaco que es transformado por hidrólisis en baloxavir, la forma activa que ejerce la actividad antigripal. Baloxavir actúa sobre la endonucleasa cap?dependiente (ECD), una enzima específica del virus de la gripe en la subunidad de la proteína ácida (PA) del complejo de la ARN polimerasa viral y, en consecuencia, inhibe la transcripción de los genomas del virus de la gripe, con la consiguiente inhibición de la replicación del virus.

Actividad in vitro

En un análisis de inhibición enzimática, la concentración inhibitoria del 50 % (CI50) de baloxavir fue de 1,4 a 3,1 nmol/l frente a los virus de la gripe A y de 4,5 a 8,9 nmol/l frente a los virus de la gripe B.

En un análisis en cultivo de células MDCK, la mediana de la concentración eficaz del 50 % (CE50) de baloxavir fue de 0,73 nmol/l (n = 31; intervalo: 0,20-1,85 nmol/l) frente a las cepas del subtipo A/H1N1, de 0,83 nmol/l (n = 33; intervalo: 0,35-2,63 nmol/l) frente a las cepas del subtipo A/H3N2 y de 5,97 nmol/l (n = 30; intervalo: 2,67-14,23 nmol/l) frente a las cepas del tipo B.

En un análisis de reducción de la carga viral en células MDCK, la concentración eficaz del 90 % (CE90) de baloxavir estuvo en el intervalo de 0,46 a 0,98 nmol/l frente a los virus de los subtipos A/H1N1 y A/H3N2, de 0,80 a 3,16 nmol/l frente a los virus de la gripe aviar subtipo A/H5N1 y A/H7N9, y de 2,21 a 6,48 nmol/l frente a los virus del tipo B.

Resistencia

Los virus que albergan una mutación PA/I38T/F/M/N/S seleccionada in vitro o de estudios clínicos muestran una menor susceptibilidad a baloxavir. Las mutaciones PA/I38T/F/M/N/S causaron un aumento en los valores de CE50 de 11 a 57 veces para los virus de la gripe A y de 2 a 8 veces para los virus de la gripe B. La mutación PA/T20K dio lugar a un incremento de 7 veces en los valores de CE50 para el virus de la gripe B.

En los cuatro estudios de fase III del tratamiento de la gripe no complicada y en el estudio de fase IIIb de reducción de la transmisión de la gripe en contactos domésticos, no se detectó resistencia a baloxavir en las cepas iniciales. En dos estudios de tratamiento con baloxavir marboxil llevados a cabo en adultos y adolescentes, se detectaron mutaciones PA/I38T/M/N surgidas durante el tratamiento en 36/370 (9,7 %) y en 15/290 (5,2 %) de los pacientes tratados con baloxavir marboxil pero no se detectaron en ningún paciente tratado con placebo.

En el estudio de fase III en pacientes pediátricos de 1 a < 12 años (Ministone?2 (CP40563)), se encontraron mutaciones emergentes durante el tratamiento, PA/I38T/M/S en 11 de 57 (19,3 %) pacientes infectados con gripe en el grupo de pacientes tratados con baloxavir marboxil.

En el estudio de fase III en pacientes pediátricos menores de 1 año de edad (Ministone-1 (CP40559)), se detectaron las mutaciones, PA/I38T y PA/T20K en 2 de los 13 (15,4 %) pacientes infectados con gripe tratados con baloxavir marboxil.

En el estudio de fase III de la profilaxis posterior a la exposición (Blockstone (1719T0834)), se encontraron PA/I38T/M en 10 de 374 (2,7 %) de los pacientes tratados con baloxavir marboxil. No se detectaron sustituciones de PA/I38 en pacientes tratados con placebo, con la excepción de 2 pacientes que recibieron baloxavir marboxil como medicamento de rescate.

En el estudio de fase IIIb de reducción de la transmisión de la gripe en contactos domésticos, se detectaron mutaciones emergentes durante el tratamiento PA/I38M/N/T en 15 de los 208 pacientes iniciales infectados por el virus de la gripe (7,2 %) en el grupo de baloxavir marboxil.

Baloxavir es activo in vitro contra virus de la gripe que son considerados resistentes a los inhibidores de la neuraminidasa, incluidas cepas con las siguientes mutaciones: H274Y en A/H1N1, E119V y R292K en A/H3N2, R152K y D198E en los virus del tipo B, H274Y en A/H5N1, R292K en A/H7N9.

Ensayos clínicos

Tratamiento de la gripe no complicada

Pacientes adultos y adolescentes

Capstone 1 (1601T0831) fue un estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, llevado a cabo en Japón y EE.UU. diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de una dosis única de comprimido oral de baloxavir marboxil en comparación con placebo y con oseltamivir, en pacientes adultos y adolescentes (≥ 12 y ≤ 64 años edad) con gripe no complicada y por lo demás sanos. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir baloxavir marboxil (los pacientes con un peso de 40a < 80 kg recibieron 40 mg y aquellos con un peso ≥ 80 kg recibieron 80 mg), oseltamivir 75 mg dos veces al día durante 5 días (sólo si la edad era ≥ 20 años) o placebo. La administración de la dosis tuvo lugar dentro de las 48 primeras horas de aparición de los síntomas.

Se reclutaron un total de 1436 pacientes (de los cuales 118 tenían edades entre ≥ 12 años a ≤ 17 años) en la temporada de gripe de 2016-2017 del hemisferio norte. La cepa del virus de la gripe predominante en este estudio fue del subtipo A/H3 (del 84,8 % al 88,1 %), seguida del tipo B (del 8,3 % al 9,0 %) y del subtipo A/H1N1pdm (del 0,5 % al 3,0 %). La variable principal de eficacia fue el tiempo hasta el alivio de los síntomas (tos, dolor de garganta, cefalea, congestión nasal, febrícula o escalofríos, dolor muscular o articular y fatiga) (TTAS, por sus siglas en inglés). Baloxavir marboxil provocó una reducción estadísticamente significativa en el TTAS en comparación con el placebo (ver Tabla 4).

Tabla 4. Capstone 1: Tiempo hasta el alivio de los síntomas (baloxavir marboxil frente a placebo), población ITTI *

En la comparación del grupo de baloxavir marboxil con el grupo de oseltamivir, no se detectaron diferencias estadísticamente significativas en el TTAS (53,5 h y 53,8 h, respectivamente).

La mediana (IC del 95 %) del TTAS fue de 49,3 (44,0, 53,1) y de 82,1 (69,5, 92,9) horas para los pacientes que tuvieron síntomas durante > 0 a ≤ 24 horas, y de 66,2 (54,4, 74,7) y de 79,4 (69,0, 91,1) horas para los pacientes que tuvieron síntomas durante > 24 a ≤ 48 horas para baloxavir marboxil y placebo, respectivamente.

La mediana del tiempo hasta la resolución de la fiebre en los pacientes tratados con baloxavir marboxil fue de 24,5 horas (IC del 95 %: 22,6, 26,6) y en los que recibieron el placebo, de 42,0 horas (IC del 95 %: 37,4, 44,6). No se observaron diferencias en la duración de la fiebre entre el grupo con baloxavir marboxil y el de oseltamivir.

Capstone 2 (1602T0832), fue un estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico para evaluar la eficacia y seguridad de una dosis única de comprimido oral de baloxavir marboxil, en comparación con placebo o con oseltamivir, en pacientes adultos y adolescentes (≥ 12 años edad) con gripe no complicada que tenían al menos un factor de riesgo para desarrollar complicaciones. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir una única dosis oral de baloxavir marboxil (según el peso como en Capstone 1), oseltamivir 75 mg dos veces al día durante 5 días o placebo. La administración de la dosis tuvo lugar dentro de las 48 primeras horas de aparición de los síntomas.

De un total de 2184 pacientes, 59 tenían edades comprendidas entre ≥ 12 a ≤ 17 años, 446 pacientes tenían entre ≥ 65 a ≤ 74 años, 142 pacientes tenían entre ≥ 75 a ≤ 84 años y 14 pacientes con ≥ 85 años edad. Los virus de la gripe predominantes en este estudio fueron del subtipo A/H3 (del 46,9 % al 48,8 %) y del tipo B (del 38,3 % al 43,5 %). La variable principal de eficacia fue el tiempo hasta la mejora de los síntomas gripales (tos, dolor de garganta, cefalea, congestión nasal, febrícula o escalofríos, dolor muscular o articular y fatiga) (TTIS, por sus siglas en inglés). Baloxavir marboxil provocó una reducción estadísticamente significativa en el TTIS en comparación con el placebo (ver Tabla 5).

Tabla 5. Capstone 2: Tiempo hasta la mejora de los síntomas gripales (baloxavir marboxil frente a placebo), población ITTI

Cuando se comparó el grupo de baloxavir marboxil con el grupo de oseltamivir, no se observó diferencia estadisticamente significativa en el TTIS (73,2 h y 81,0 h, respectivamente).

La mediana (IC del 95%) del TTIS fue de 68,6 (62,4, 78,8) y 99,1 (79,1, 112,6) horas para los pacientes que tuvieron sintomas durante > 0 a ≤ 24 horas y 79,4 (67,9, 96,3) y 106,7 (92,7, 125,4) horas para los pacientes que tuvieron sintomas durante > 24 a ≤ 48 horas para baloxavir marboxil y placebo, respectivamente.

En los pacientes infectados por el virus del subtipo A/H3, la mediana TTIS fue menor en el grupo de baloxavir marboxil comparado con el de placebo, pero no comparado con el grupo de oseltamivir (ver Tabla 6). En el subgrupo de pacientes infectados por el virus del tipo B, la mediana TTIS fue menor en el grupo de baloxavir marboxil que en los grupos de placebo y oseltamivir (ver Tabla 6).

Tabla 6. Tiempo hasta la mejora de los síntomas por subtipo de virus de la gripe, población ITTI

La mediana del tiempo hasta la resolución de la fiebre fue de 30,8 horas (IC del 95 %: 28,2, 35,4) en el grupo de baloxavir marboxil y de 50,7 horas (IC del 95 %: 44,6, 58,8) en el de placebo. No se observaron diferencias claras entre los grupos de baloxavir marboxil y oseltamivir.

La incidencia global de complicaciones asociadas a la gripe (muerte, hospitalización, sinusitis, otitis media, bronquitis y/o neumonía) fue del 2,8 % (11/388 pacientes) en el grupo con baloxavir marboxil, comparado con 10,4 % (40/386 pacientes) en el grupo con placebo. La menor incidencia global de complicaciones asociadas a la gripe en el grupo de baloxavir marboxil en comparación con el grupo de placebo se debió principalmente a una menor incidencia de bronquitis (1,8 % y 6,0 %, respectivamente) y de sinusitis (0,3 % y 2,1 %, respectivamente).

Pacientes pediátricos (edad 1 a < 12 años)

Ministone-2 (CP40563) fue un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, con control activo, diseñado para evaluar la seguridad, la eficacia y la farmacocinética de una dosis oral única de granulado de baloxavir marboxil en comparación con oseltamivir en pacientes pediátricos (1 año de edad a < 12 años) sin otras patologías y con síntomas similares a los de la gripe.

Un total de 173 pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 para recibir una dosis oral única de baloxavir marboxil según el peso corporal (2 mg/kg para pacientes que pesaban < 20 kg o 40 mg para pacientes que pesaban ≥ 20 kg) u oseltamivir (dosis en función del peso corporal) durante 5 días. Los pacientes podían recibir paracetamol, según necesidad. Se incluyeron en el estudio pacientes con factores ligados al huésped que predisponían al desarrollo de complicaciones (14 % (25/173)). La cepa predominante del virus de la gripe en este estudio fue el subtipo A/H3. El objetivo principal fue comparar la seguridad de una dosis única de baloxavir marboxil frente a 5 días de oseltamivir administrado dos veces al día. Un objetivo secundario fue comparar la eficacia de baloxavir marboxil con oseltamivir en función de las variables de eficacia, incluido el tiempo hasta el alivio de los signos y síntomas de la gripe (tos y síntomas nasales, tiempo hasta retorno a la salud y actividad normales y duración de la fiebre).

El tiempo hasta alivio de los signos y síntomas de la gripe fue comparable entre el grupo de baloxivir marboxil (mediana de 138,1 horas [IC 95 %: 116,6, 163,2] y el grupo de oseltamivir (mediana de 150 horas [IC 95 %: 115,0, 165,7], (consulte la Tabla 7).

Tabla 7. Tiempo hasta el alivio de los signos y síntomas de la gripe, población ITTI

La mediana de duración de la fiebre entre el grupo de baloxavir marboxil (41,2 horas [IC 95 %: 24,5, 45,7]) y el grupo de oseltamivir (46,8 horas [IC 95 %: 30,0, 53,5]) fue comparable.

La incidencia global de complicaciones relacionadas con la gripe (muerte, hospitalización, neumonía, bronquitis, sinusitis, otitis media, encefalitis/encefalopatía, convulsiones febriles, miositis) fue del 7,4 % (6/81 pacientes) en el grupo de baloxavir marboxil y del 7 % (3/43 pacientes) en el grupo de oseltamivir. La incidencia de otitis media fue del 3,7 % (3/81 pacientes) en el grupo de baloxavir marboxil y del 4,7 % (2/43 pacientes) en el grupo de oseltamivir. Se produjeron sinusitis, neumonía y bronquitis, cada una de ellas en un paciente diferente del grupo de baloxavir marboxil, y se produjeron convulsiones febriles en un paciente del grupo de oseltamivir.

Pacientes pediátricos (< 1 año de edad)

Ministone-1 (CP40559) fue un estudio multicéntrico, abierto y de un solo grupo para evaluar la seguridad, la farmacocinética y la eficacia de una dosis oral única de baloxavir marboxil en pacientes pediátricos (< 1 año de edad) con síntomas similares a los de la gripe. El paciente más joven incluido tenía 3 semanas de edad. La extrapolación de la eficacia a < de 1 año se basó en la correspondencia de la exposición entre adultos y niños mayores.

Un total de 48 pacientes recibieron una dosis oral única de baloxavir marboxil según el peso corporal y la edad (2 mg/kg para pacientes ≥ 3 meses de edad (N=39), 1 mg/kg para pacientes ≥ 4 semanas de edad a  < 3 meses de edad (N=8) y 1 mg/kg para pacientes <4 semanas de edad (N=1)). La cepa predominante del virus de la gripe en este estudio fue el subtipo A/H3. El objetivo principal fue evaluar la seguridad y la farmacocinética de una dosis oral única de baloxavir marboxil. Un objetivo secundario fue evaluar la eficacia de baloxavir marboxil basándose en las variables de eficacia, incluido el tiempo transcurrido hasta el alivio de los signos y síntomas de la gripe (tos y síntomas nasales, tiempo transcurrido hasta la recuperación de la salud y la actividad normal, y duración de la fiebre). No se identificó ningún problema de seguridad nuevo.

Profilaxis posexposición de la gripe

Blockstone (1719T0834) fue un estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico llevado a cabo para 749 pacientes en Japón para evaluar la eficacia y seguridad de una dosis única de un comprimido oral o una dosis única de granulado de baloxavir marboxil en comparación con placebo para la profilaxis de la gripe posexposición a la misma. Los participantes en el estudio habían tenido contacto doméstico con pacientes infectados por el virus de la gripe.

607 pacientes ≥ 12 años, y 142 pacientes de 1 a < 12 años recibieron bien la dosis de baloxavir marboxil según el peso, como en los estudios de tratamiento, o placebo. La mayoría de los pacientes (73,0 %) fueron incluidos dentro de las 24 horas posteriores a la aparición de los síntomas en el grupo de pacientes de referencia. Las cepas del virus de la gripe predominantes en los pacientes de referencia fueron del subtipo A/H3 (48,6 %) y del subtipo A/H1N1pdm (47,5 %), seguidas de gripe B (0,7 %).

La variable principal de eficacia fue la proporción de convivientes participantes que contrajeron la infección por el virus de la gripe y que presentaron fiebre y al menos un síntoma respiratorio en el período del día 1 al día 10.

Hubo una reducción estadísticamente significativa de la proporción de participantes con gripe clínica confirmada en laboratorio: del 13,6 % en el grupo de placebo al 1,9 % en el grupo de baloxavir marboxil (ver Tabla 8).

Tabla 8. Proporción de participantes con el virus de la gripe, fiebre y al menos un síntoma respiratorio (baloxavir frente a placebo)

* mITT: población por intención de tratar modificada. En la población mITT se incluyeron todos los pacientes aleatorizados que recibieron el fármaco del estudio y para los de los que se disponía de datos de eficacia posteriores al inicio entre los miembros convivientes de los pacientes iniciales infectados por el virus de la gripe. La población mITT se analizó como aleatorizada.

Absorción

Tras la administración oral, baloxavir marboxil es transformado en su mayor parte en su metabolito activo, baloxavir. La concentración plasmática de baloxavir marboxil es muy baja o inferior al límite de cuantificación (<0,100 ng/ml).

Se han caracterizado los parámetros farmacocinéticos (FC) de baloxavir en sujetos adultos sanos y en pacientes con síntomas similares a los de la gripe. La FC de baloxavir se describió mejor mediante un modelo FC poblacional de distribución bicompartimental con procesos de absorción y eliminación de primer orden, que incluía un modelo sigmoideo de Emáx para cuantificar la maduración del aclaramiento con la edad en lactantes. Se observó que el peso corporal y la edad tienen un efecto significativo sobre la FC.

En adultos, tras la administración de una dosis única de baloxavir marboxil a las dosis terapéuticas, la media estimada del AUC0-inf de baloxavir fue de 9580 y 4750 ng.h/ml, y la media estimada de la Cmáx fue de 95,2 y 62,4 ng/ml en las poblaciones asiáticas y no asiáticas, respectivamente.

Tras una sola administración por vía oral de 80 mg de baloxavir marboxil, el tiempo hasta alcanzarse la concentración plasmática máxima (Tmáx) es de aproximadamente 4 horas en ayunas. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de baloxavir tras la administración oral de baloxavir marboxil.

Efecto de los alimentos

En un estudio sobre el efecto de los alimentos después de la administración de baloxavir marboxil en dosis de 40 mg a voluntarios sanos, la concentración plasmática máxima (Cmáx) y el área bajo la curva (AUC0-inf ) de baloxavir disminuyeron en un 48 % (media geométrica (CV %) de 67,6 (40,0) frente a 130 (24,1) ng/ml) y un 36 % (media geométrica (DE) de 4 540 (38,8) frente a 7090 (19,6) ng.h/ml cuando se administró con alimentos (con una comida de aproximadamente 400 a 500 kcal de grasa) relativa a condiciones pospandriales- en comparación con las condiciones de ayuno, respectivamente. La Tmáx no varió en presencia de alimentos. En estudios clínicos, no hubo diferencias clínicamente relevantes en la eficacia, cuando se tomó baloxavir con o sin alimentos.

Distribución

En un estudio in vitro, la unión de baloxavir a proteínas séricas humanas, principalmente albúmina, fue del 92,9 % al 93,9 %. El volumen de distribución aparente de baloxavir durante la fase de eliminación terminal (Vz/F) tras una única administración por vía oral de baloxavir marboxil es de unos 1180 l en personas caucásicas y de 647 l en japoneses. Las estimaciones de los parámetros FC poblacionales fueron de 260 l para el volumen aparente de distribución en el compartimiento periférico (Vp/F), y de 489 l y 735 l para el volumen aparente de distribución en el compartimiento central (Vc/F) en las poblaciones asiáticas y no asiáticas, respectivamente.

Biotransformación

Baloxavir es metabolizado principalmente por la UGT1A3 para formar un glucurónido, con una contribución menor del CYP3A4 para formar un sulfóxido.

Interacción farmacológica

Según los estudios de interacción farmacológica (DDI) in vitro e in vivo, no se espera que baloxavir marboxil y baloxavir inhiban las isoenzimas de las familias CYP o UGT o causen inducción relevante de enzimas CYP.

Según los estudios de transportadores in vitro y los estudios de DDI in vivo, no se espera interacción farmacocinética relevante entre baloxavir marboxil o baloxavir y los medicamentos que son sustratos de los siguientes transportadores: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, o MATE2K.

Excreción

Tras una única administración por vía oral de 40 mg de [14C]-baloxavir marboxil, la proporción de radioactividad total excretada en las heces fue del 80,1 % de la dosis administrada, mientras que la orina representó el 14,7 % (un 3,3 % y 48,7% de la dosis administrada fue excretado como baloxavir en la orina y heces respectivamente).

Eliminación

En los análisis FC poblacionales se estimó un aclaramiento oral aparente (CL/F) de 5,47 l/h y 11,02 l/h para baloxavir en las poblaciones asiáticas y no asiáticas, respectivamente.

La semivida de eliminación terminal (t1/2,z) aparente de baloxavir tras una única administración oral de baloxavir marboxil es de 79,1, 50,3 y 29,4 horas en adultos, adolescentes y pacientes pediátricos caucásicos, respectivamente. Según el análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento oral aparente (CL/F) y el volumen de distribución aparente para el compartimento central (Vc/F) de baloxavir aumentaron con el peso corporal con diferentes exponentes, por lo tanto, la semivida es más corta en pacientes con un peso corporal más bajo (es decir, una t1/2 más corta en pacientes pediátricos en comparación con los adultos (ver la Tabla 9 y la subsección “Raza” a continuación).

Tabla 9. Semivida de baloxavir por edad y raza

Linealidad/No linealidad

Tras una administración única de baloxavir marboxil por vía oral, baloxavir muestra una farmacocinética lineal dentro del intervalo de dosis de 6 mg a 80 mg.

Poblaciones especiales

Peso corporal

El peso corporal es una covariable significativa para la farmacocinética de baloxavir de acuerdo con los análisis de farmacocinética poblacional, con independencia de la edad. Las recomendaciones de dosis para baloxavir marboxil se basan en el peso corporal tanto en pacientes adultos como pediátricos (ver sección 4.2).

Sexo

En un análisis de farmacocinética poblacional no se identificó un efecto de trascendencia clínica del sexo en la farmacocinética del baloxavir. No es necesario ajustar la dosis en función del sexo.

Raza

Según un análisis de farmacocinética poblacional, la raza, además del peso corporal, es una covariable independiente de la edad para el CL/F y el Vc/F de baloxavir; sin embargo, no se requiere ningún ajuste de la dosis de baloxavir marboxil en función de la raza.

Edad

En un análisis de farmacocinética poblacional en el que se utilizaron valores de concentraciones plasmáticas de baloxavir procedentes de estudios clínicos en participantes de 1 a 85 años, no se identificó la edad como covariable relevante de la farmacocinética de baloxavir. En un análisis FC poblacional que incluyó a 57 pacientes pediátricos menores de 1 año de edad, la edad influyó significativamente en el CL/F de baloxavir; se estimó una semivida de maduración de 38,3 semanas. No obstante, no se requiere ningún ajuste de dosis de baloxavir marboxil en función de la edad.

Población pediátrica

Se recopilaron datos farmacocinéticos de baloxavir en pacientes de 3 semanas a < 12 años. El régimen de dosis ajustado al peso corporal (2 mg/kg para hasta 20 kg y 40 mg para ≥ 20 kg) proporciona exposiciones a baloxavir similares a las exposiciones con las dosis terapéuticas de baloxavir marboxil en adultos (40 mg para pacientes adultos < 80 kg y 80 mg para pacientes adultos ≥ 80 kg) tanto en las poblaciones asiáticas como no asiáticas (ver Tabla 10).

Tabla 10. Media (percentiles 5º – 95º) de parámetros farmacocinéticos de baloxavir en pacientes no asiáticos de 3 semanas de edad y superior que reciben una única administración oral de baloxavir marboxil

* Grupos de dosis basados en el peso coporal: < 20 kg: 2 mg/kg; ≥ 20 kg - < 80 kg: 40 mg; ≥ 80 kg: 80 mg;

** Para las categorías de edad sin observaciones farmacocinéticas con la dosis recomendada de baloxavir marboxil, el modelo farmacocinético poblacional predice que una dosis de 2 mg/kg en niños de 22 días a 3 meses de edad produce una exposición similar a la de los adultos y los niños mayores.

***: No disponible

No se ha establecido la farmacocinética de baloxavir en pacientes pediátricos menores de 3 semanas de edad.

Edad avanzada

Los datos farmacocinéticos recopilados en 181 pacientes de edad ≥ 65 años muestran que la exposición a baloxavir en plasma fue similar a la observada en pacientes de edad ≥ 12 a 64 años.

Insuficiencia hepática

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de baloxavir en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clase A y B de Child?Pugh) en comparación con los controles sanos con función hepática normal.

No se ha evaluado la farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal

No se han evaluado los efectos de la insuficiencia renal en la farmacocinética de baloxavir marboxil ni de baloxavir. No se espera que la insuficiencia renal altere la eliminación de baloxavir marboxil ni de baloxavir.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis únicas y toxicidad a dosis repetidas.

Se observó una prolongación de PT y APTT en ratas expuestas a al menos la misma exposición que los humanos basada en AUC 0-24 h en condiciones experimentales específicas, es decir, ayuno y cuando la comida fue bien esterilizada en autoclave o tratada con radiación, lo que supuso condiciones  limitantes / deficientes de vitamina K. Estos efectos no se observaron en estudios con monos de hasta 4 semanas de duración con la dosis más alta probada, equivalente a 8 veces la exposición humana basada en AUC0-24 h. Se consideran de relevancia clínica limitada.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad de baloxavir marboxil.

El profármaco baloxavir marboxil y su forma activa, baloxavir, no se consideraron genotóxicos ya que se obtuvieron resultados negativos en pruebas de mutación inversa en bacterias y en análisis de micronúcleos en células de mamífero en cultivo y los resultados con baloxavir marboxil en un análisis de micronúcleos en roedores in vivo fueron negativos.

Baloxavir marboxil no tuvo efectos sobre la fertilidad cuando se administró por vía oral a ratas macho y hembra a dosis que proporcionan una exposición equivalente a 5 veces la exposición en el ser humano tomando como base el AUC0-24h.

Baloxavir marboxil no causó malformaciones en ratas ni conejos.

El estudio de desarrollo embriofetal de baloxavir marboxil por vía oral en ratas con dosis diarias administradas desde el día 6 hasta el 17 de gestación no reveló signos de toxicidad materna ni fetal hasta la dosis máxima evaluada, que proporciona una exposición equivalente a 5 veces la exposición en el ser humano tomando como base el AUC0-24h.

En conejos, una dosis que proporciona una exposición equivalente a 14 veces la exposición en el ser humano tomando como base el AUC0-24h después de la administración de la dosis máxima recomendada en el ser humano (MHRD) causó toxicidad materna que dio lugar a abortos espontáneos y a un aumento significativo de la incidencia de fetos con una variación esquelética (costilla cervical). La variación esquelética se reabsorbió durante el proceso de crecimiento de la vértebra cervical adyacente. Una dosis que proporciona una exposición equivalente a 6 veces la exposición en el ser humano tomando como base el AUC0-24h en conejos no provocó reacciones adversas.

En el estudio pre- y posnatal en ratas no se evidenciaron acontecimientos adversos relacionados con baloxavir marboxil en las madres ni en las crías hasta la mayor dosis evaluada, que proporciona una exposición equivalente a 5 veces la exposición en el ser humano tomando como base el AUC0-24h.

Núcleo del comprimido:

Lactosa monohidrato

Croscarmelosa sódica (E468)

Povidona (K25) (E1201)

Celulosa microcristalina (E460)

Estearil fumarato de sodio

Pelicula de recubrimiento:

Hipromelosa (E464)

Talco (E553b)

Dióxido de titanio (E171)

No procede.

Xofluza 20 mg y 40 mg comprimidos recubiertos con película

7 años

Xofluza 80 mg comprimidos recubiertos con película

5 años

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Blíster (OPA/Aluminio/PVC, sellado con lámina de aluminio).

Tamaño de envase

Xofluza 20 mg comprimidos recubiertos con película

1 blíster contiene 2 comprimidos recubiertos con película.

Xofluza 40 mg comprimidos recubiertos con película

1 blister contiene 1 comprimido recubierto con película.

1 blister contiene 2 comprimidos recubiertos con película.

Xofluza 80 mg comprimidos recubiertos con película

1 blister contiene 1 comprimido recubierto con película.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

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EU/1/20/1500/004

Fecha de la primera autorización: 7 de enero de 2021

Fecha de la última revalidación: 17 de noviembre de 2025

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.