MYQORZO 10 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA   

Myqorzo 5 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 5 mg de aficamten.

Myqorzo 10 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de aficamten.

Myqorzo 15 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 15 mg de aficamten.

Myqorzo 20 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg de aficamten.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido recubierto con película (comprimido)

Myqorzo 5 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido redondo de color púrpura que lleva impreso “5” en una cara y “CK” en la otra. Tamaño del comprimido de aproximadamente 4,84 mm de diámetro.

Myqorzo 10 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido triangular de color púrpura que lleva impreso “10” en una cara y “CK” en la otra.

Tamaño del comprimido de aproximadamente 6,73 mm × 6,99 mm.

Myqorzo 15 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido pentagonal de color púrpura que lleva impreso “15” en una cara y “CK” en la otra.

Tamaño del comprimido de aproximadamente 7,33 mm × 7,37 mm.

Myqorzo 20 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido ovalado de color púrpura que lleva impreso “20” en una cara y “CK” en la otra. Tamaño del comprimido de aproximadamente 5,46 mm × 10,29 mm.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Inhibidores moderados del CYP2C9 que también son inhibidores de moderados a potentes del CYP2D6 o del CYP3A: p. ej., adagrasib y más de una dosis única de fluconazol (ver sección 4.5).
• Inductores potentes del CYP3A4 que también son inductores moderados del CYP2C9: rifampicina y hierba de San Juan (ver sección 4.5).

Disfunción sistólica definida por una FEVI <50 %

Aficamten reduce la contractilidad cardíaca y la FEVI. En los pacientes que reciben inhibidores de la miosina cardíaca puede producirse insuficiencia cardíaca por disfunción sistólica (ver sección 4.8).

Los pacientes con una enfermedad intercurrente grave (p. ej., infección grave) o arritmia (p. ej., fibrilación auricular nueva o no controlada) pueden correr un mayor riesgo de padecer disfunción sistólica e insuficiencia cardíaca. Se debe considerar una monitorización adicional de la reducción asintomática de la FEVI en caso de enfermedades intercurrentes y arritmias (ver sección 4.2).

El estado clínico del paciente y la FEVI se deben evaluar antes del inicio del tratamiento y de manera periódica durante este, y la dosis ajustarse en consecuencia. La aparición o el empeoramiento de arritmias, disnea, dolor torácico, fatiga, edema en las piernas o elevaciones del fragmento N-terminal del propéptido natriurético tipo B (NT-proBNP) pueden ser signos y síntomas de insuficiencia cardíaca y también deben ser motivo de evaluación de la función cardíaca.

Insuficiencia cardíaca o pérdida de respuesta a aficamten debido a interacciones

Aficamten es metabolizado por las enzimas CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A. El inicio de ciertos medicamentos que inhiben múltiples vías del P450 de eliminación de aficamten (p. ej., fluconazol, voriconazol, fluvoxamina) y de inhibidores potentes del CYP2C9 puede aumentar las concentraciones sanguíneas de aficamten y el riesgo de insuficiencia cardíaca por disfunción sistólica (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.5).

La interrupción de los inductores de moderados a potentes del CYP3A y de moderados a potentes del CYP2C9 puede aumentar las concentraciones sanguíneas de aficamten y el riesgo de insuficiencia cardíaca por disfunción sistólica. Por el contrario, el inicio de ciertos medicamentos inductores del P450s (p. ej., rifampicina, inductores de moderados a potentes del CYP3A o del CYP2C9) puede reducir las concentraciones sanguíneas de aficamten y dar lugar a una posible pérdida de la eficacia (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.5).

Se debe advertir a los pacientes de la posibilidad de interacciones farmacológicas y estos deberán informar a su médico de todos los medicamentos concomitantes que tomen antes y durante el tratamiento con Myqorzo.

Embarazo

No hay datos del uso de aficamten en mujeres embarazadas y los estudios en animales son insuficientes para determinar el riesgo materno o embriofetal en seres humanos. No se puede descartar el daño fetal (ver secciones 4.6 y 5.3).

Reaparición de los síntomas de la MCH con la interrupción

La interrupción de aficamten puede provocar la reaparición de los síntomas de la MCH. En el estudio SEQUOIA-HCM, se notificaron acontecimientos adversos cardiovasculares con mayor frecuencia en el grupo de aficamten que en el grupo de placebo, los cuales aparecieron durante el periodo de reposo farmacológico (n = 23 [16,2 %] frente a n = 9 [6,5 %]); 3 pacientes presentaron acontecimientos graves de empeoramiento de la MCH al interrumpir el tratamiento con aficamten. Se recomienda realizar una supervisión estrecha durante la interrupción del tratamiento. La reducción gradual de la dosis puede atenuar la tasa de reaparición de los síntomas tras la interrupción del tratamiento (ver sección 4.2).

Excipiente con efecto conocido

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Interacciones farmacodinámicas

Si se inicia un tratamiento con efecto inotrópico negativo, como antagonistas del calcio no dihidropiridínicos o disopiramida, o se aumenta la dosis de un medicamento con efecto inotrópico negativo en un paciente que recibe aficamten, se debe realizar una estrecha supervisión médica y monitorización de la FEVI hasta que se hayan alcanzado dosis estables y una respuesta clínica (ver sección 4.2).

Interacciones farmacocinéticas

Efecto de otros medicamentos sobre aficamten

Aficamten es metabolizado principalmente por el CYP2C9 y, en menor medida, por el CYP2D6 y el CYP3A, con una implicación mínima del CYP2C19. La administración concomitante de ciertos medicamentos que inhiben múltiples vías del P450 de eliminación de aficamten, de inhibidores potentes del CYP2C9 y de inductores de moderados a potentes del CYP2C9 o del CYP3A puede afectar a la exposición a aficamten (ver Tabla 3).

Usos concomitantes contraindicados

La administración concomitante de aficamten con más de una dosis única de fluconazol y adagrasib está contraindicada (ver sección 4.3). Fluconazol (400 mg una vez al día), un inhibidor moderado del CYP2C9, potente del CYP2C19 y moderado del CYP3A, aumentó el AUC de aficamten en un 278 %. Se prevé que adagrasib, un inhibidor moderado del CYP2C9, potente del CYP3A4 y moderado del CYP2D6, dé lugar a un aumento de la exposición a aficamten similar o superior al de fluconazol.

La administración concomitante de aficamten con inductores potentes del CYP3A que también son inductores moderados del CYP2C9, como rifampicina o hierba de San Juan (Hypericum perforatum), puede reducir las concentraciones plasmáticas de aficamten y, de este modo, provocar la pérdida del efecto terapéutico (ver sección 4.3).

Usos concomitantes no recomendados

Se recomienda evitar el uso de inhibidores potentes del CYP2C9 (p. ej., sulfafenazol) (ver sección 4.2).

Otras interacciones

Las interacciones de aficamten y los posibles medicamentos administrados de forma concomitante se enumeran en la Tabla 3 a continuación (el aumento se indica con el símbolo “↑” y la disminución, con el símbolo “↓”). Estas interacciones se basan en los estudios de interacciones farmacológicas o en las interacciones farmacocinéticas fisiológicas previstas dada la magnitud esperada de la interacción.

Tabla 3:              Interacciones entre aficamten y otros medicamentos

Efecto de aficamten sobre otros medicamentos

No se espera que la administración concomitante de aficamten cause interacciones farmacológicas clínicamente significativas con sustratos sensibles de las enzimas del CYP o de los transportadores de fármacos.

Aficamten aumentó la exposición total a dabigatrán en un 26 % y, por tanto, no es un inhibidor clínicamente significativo de la glicoproteína P.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de aficamten en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales son insuficientes en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Es preciso realizar una evaluación minuciosa de la relación beneficio/riesgo antes de su uso y durante el embarazo. No se debe utilizar Myqorzo durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con aficamten.

Sobre la base del mecanismo de acción de aficamten, no se puede descartar un efecto inótropo negativo sobre el corazón fetal. Si una mujer recibe tratamiento con aficamten durante el embarazo, se recomienda realizar ecocardiografías fetales periódicas (p. ej., cada 2 semanas). Se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con aficamten si se observa cualquier signo de disfunción cardíaca fetal, teniendo en cuenta también la semivida materna de aficamten (aproximadamente 3,3 días, ver sección 5.2). Al realizar la monitorización de la mujer se deben tener en cuenta las adaptaciones circulatorias al embarazo.

Lactancia

Se desconoce si aficamten/metabolitos se excretan en la leche materna. No se dispone de información suficiente relativa a la excreción de aficamten/metabolitos en la leche de animales y no se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Myqorzo tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se dispone de datos de aficamten relativos a la fertilidad en seres humanos. Los estudios realizados en animales no han mostrado efectos sobre la fertilidad.

La influencia de aficamten sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Pueden producirse mareos durante el uso de aficamten. Se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si presentan mareos.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas observadas con aficamten notificadas con mayor frecuencia son mareos (4,2 %); disfunción sistólica, definida por una FEVI <50 % (3,5 %); palpitaciones (7 %) e hipertensión (7,7 %).

Tabla de reacciones adversas

Las frecuencias de las reacciones adversas se basan en las frecuencias de los acontecimientos adversos por cualquier causa observados en 142 pacientes expuestos a aficamten en el estudio SEQUOIA-HCM (ver sección 5.1), con una mediana de duración del tratamiento de 24,1 semanas (intervalo de 3,9 a 29,4 semanas).

Las reacciones adversas incluidas en la Tabla 4 se enumeran de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas del MedDRA. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de frecuencia y gravedad dentro de la clasificación por órganos y sistemas. Además, la categoría de frecuencia correspondiente a cada reacción adversa se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000).

Tabla 4:              Reacciones adversas

1 Se define por una FEVI <50 % con o sin síntomas.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Disfunción sistólica

En el estudio SEQUOIA-HCM, durante el periodo de tratamiento de 24 semanas, el 3,5 % de los pacientes del grupo de aficamten presentaron una reducción reversible y relacionada con la dosis de la FEVI a un valor <50 % (mediana del 47 %; intervalo del 34 % al 49 %). Un paciente del grupo de  aficamten presentó una FEVI <40 % asintomática. Las reducciones de la FEVI a un valor <50 % no requirieron la interrupción del tratamiento y no se asociaron a insuficiencia cardíaca clínica (ver sección 4.4).

Efectos sobre la presión arterial

En SEQUOIA-HCM, se notificaron acontecimientos adversos de hipertensión arterial con mayor frecuencia en el grupo de aficamten que en el grupo de placebo (7,7 % frente al 2,1 %). Los aumentos medios de la presión arterial asociados al tratamiento con aficamten fueron de 2,3 mmHg, en el caso de la presión arterial sistólica, y de 3,1 mmHg, en el caso de la presión arterial diastólica. La mayoría de los informes de hipertensión se dieron en pacientes con antecedentes de hipertensión y todos los acontecimientos notificados fueron de intensidad leve o moderada y no revistieron gravedad. Se cree que los aumentos de la presión arterial asociados a aficamten son una consecuencia del alivio de la obstrucción del TSVI con mejora del gasto cardíaco.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

La dosis única máxima de 75 mg de aficamten se administró a 1 participante sano y dio lugar a una FEVI del 35 %, asintomática, 1,5 horas tras la administración de la dosis, con una recuperación de la FEVI al 52 % 4 horas tras la administración de la dosis. El tratamiento de la sobredosis consiste en la interrupción de aficamten, así como en medidas de apoyo clínico para mantener la estabilidad hemodinámica, incluida una estrecha monitorización de las constantes vitales y la FEVI, y el manejo del estado clínico del paciente. La sobredosis en seres humanos puede ser potencialmente mortal y provocar asistolia resistente a cualquier intervención médica.

Grupo farmacoterapéutico: terapia cardíaca, otros preparados para terapia cardíaca, código ATC: no se ha asignado aún

Mecanismo de acción

Aficamten es un inhibidor alostérico reversible de la miosina cardíaca que se une directamente al dominio motor de esta e impide que se produzca el golpe de fuerza. Los datos preclínicos indican que aficamten es selectivo para la isoforma cardíaca de la miosina en comparación con la miosina de las fibras musculares esqueléticas de contracción rápida. En concreto, aficamten inhibió la ATPasa miofibrilar cardíaca bovina con una potencia unas 5 veces superior a la inhibición de la ATPasa miofibrilar de fibras musculares esqueléticas de contracción rápida de conejo. Está diseñado para reducir la hipercontractilidad en el sarcómero cardíaco, que es fundamental en la fisiopatología de la MCH. La consiguiente reducción de la contractilidad cardíaca disminuye la obstrucción del TSVI en los pacientes con MCH.

Efectos farmacodinámicos

FEVI

En el estudio SEQUOIA-HCM, la FEVI media (desviación estándar [DE]) en reposo al inicio fue del 74,8 % (5,5 %) en los pacientes del grupo de aficamten y del 74,8 % (6,3 %) en los del grupo de placebo. En consonancia con el mecanismo de acción de aficamten, el cambio en la media (error estándar [EE]) de mínimos cuadrados (MC) de la FEVI desde el inicio fue del −6,8 % (0,6 %) en el grupo de aficamten y del −2 % (0,6 %) en el grupo de placebo al final del periodo de tratamiento de 24 semanas. La FEVI media fue similar entre los grupos de aficamten y placebo 4 semanas después del fin del tratamiento.

Obstrucción del TSVI

En el estudio SEQUOIA-HCM, la media (DE) del G-TSVI en reposo y tras la maniobra de Valsalva al inicio fue de 54,8 (27) y 82,9 (32) mmHg, respectivamente, en los pacientes del grupo de aficamten y de 55,3 (32,2) y 83,3 (32,7) mmHg, respectivamente, en los del grupo de placebo. En la semana 24, la media de MC (EE) del cambio con respecto al inicio en el G-TSVI en reposo y tras la maniobra de Valsalva fue de −35,8 (2,1) mmHg y −48,1 (2,4) mmHg, respectivamente, en el grupo de aficamten y de 4,1 (2,1) mmHg y 2,2 (2,4) mmHg, respectivamente, en el grupo de placebo. En ambos grupos de tratamiento, el G-TSVI tras la maniobra de Valsalva fue similar al valor inicial 4 semanas después de la interrupción del tratamiento.

Biomarcadores cardíacos

En SEQUOIA-HCM, la media geométrica de la concentración de NT-proBNP y troponina I al inicio fue de 734,7 pg/ml y 17,1 ng/l, respectivamente, en los pacientes del grupo de aficamten y de 709,8 pg/ml y 16,6 ng/l, respectivamente, en los del grupo de placebo. En la semana 24, el cambio proporcional con respecto al inicio en la concentración de NT-proBNP y troponina I fue de 0,19 y 0,58, respectivamente, en el grupo de aficamten y de 0,99 y 1,01, respectivamente, en el grupo de placebo. En ambos grupos de tratamiento, la concentración de NT-proBNP y troponina I fue similar a la concentración inicial 4 semanas después de la interrupción del tratamiento.

Electrofisiología cardíaca

Los resultados de un estudio exhaustivo del intervalo QT mostraron ausencia de prolongación del intervalo QTc en todo el intervalo de concentraciones terapéuticas de aficamten. A una dosis única de 50 mg (exposición similar a la de la administración diaria de 20 mg hasta el estado estacionario), los límites superiores del intervalo de confianza del 90 % del cambio previsto corregido por el placebo con respecto al inicio en el intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (ΔΔQTcF) con aficamten fueron todos <10 ms.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de aficamten se evaluó en el estudio SEQUOIA-HCM, un estudio en fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 282 adultos (142 tratados con aficamten, 140 tratados con placebo) con MCHO sintomática de clase II y III de la NYHA, FEVI  ≥60 % y G-TSVI en reposo y máximo tras la maniobra de Valsalva ≥30 y ≥50 mmHg, respectivamente, en la selección.

Se excluyó a los pacientes con un trastorno conocido infiltrativo o de almacenamiento causante de hipertrofia cardíaca, como el síndrome de Noonan, la enfermedad de Fabry o la amiloidosis.

Los pacientes fueron aleatorizados en una relación de 1:1 para recibir una dosis inicial de 5 mg de aficamten o placebo una vez al día durante 24 semanas. Los factores de estratificación fueron el uso de betabloqueantes al inicio y tipo de ergómetro utilizado (cinta de correr o bicicleta estática) para la prueba de esfuerzo cardiopulmonar (PECP). Al inicio, el 61,3 % de los pacientes utilizaba betabloqueantes y el 28,7 %, bloqueantes de los canales de calcio no dihidropiridínicos. Además, el 12,8 % de los pacientes estaban tomando disopiramida. En conjunto, el 14,5 % de los pacientes no estaba tomando ningún medicamento de base al inicio.

En general, las características demográficas y de la enfermedad al inicio estuvieron equilibradas entre los grupos de tratamiento. En el estudio participaron pacientes con una media de edad de 59,1 años (intervalo de 18 a 84 años); el 59 % eran hombres, el 79 % blancos, el 19 % asiáticos y el 1 % negros o afroamericanos. La media del índice de masa corporal era de 28,1 kg/m2, la media de la frecuencia cardíaca en reposo, de 66 lpm y la media de la presión arterial, de 125/74 mmHg. En el estudio SEQUOIA-HCM participaron 57 pacientes de 65 años o más. Ningún paciente se había sometido previamente a un tratamiento de reducción septal (TRS). Al inicio, el 76 % de los pacientes aleatorizados tenían enfermedad de clase II de la NYHA y el 24 %, de clase III de la NYHA. La mediana de la FEVI era del 75,6 %, la media del G-TSVI en reposo, de 55,1 mmHg, la media del G-TSVI tras la maniobra de Valsalva, de 83,1 mmHg y la media de la puntuación de resumen clínico del cuestionario de miocardiopatía de Kansas City (KCCQ-CSS), de 74,7.

Los pacientes iniciaron el tratamiento con aficamten a una dosis de 5 mg una vez al día. Las dosis se ajustaron de manera individual en las semanas 2, 4 y 6, si el G-TSVI tras la maniobra de Valsalva era ≥30 mmHg y la FEVI ≥55 %, en incrementos de 5 mg hasta una dosis máxima de 20 mg una vez al día. En la semana 24, en el grupo de aficamten, el 46 % de los pacientes estaban recibiendo una dosis de 20 mg, el 35 %, una dosis de 15 mg, el 15,3 %, una dosis de 10 mg y el 3,6 %, una dosis de 5 mg.

Criterio de valoración principal: captación máxima de oxígeno (pVO2)

En el estudio SEQUOIA-HCM, el criterio de valoración principal, a saber, el cambio desde el inicio hasta la semana 24 en la pVO2, fue estadísticamente significativo y mayor en el grupo de aficamten que en el de placebo, como se muestra en la Tabla 5.

Criterios de valoración secundarios

Los efectos del tratamiento con aficamten sobre el estado de salud, la capacidad funcional y la obstrucción del TSVI se evaluaron mediante el cambio en la KCCQ-CSS, la proporción de pacientes con una mejora de ≥1 clase funcional de la NYHA, el cambio con respecto al inicio en el G-TSVI tras la maniobra de Valsalva, la proporción de pacientes con un G-TSVI tras la maniobra de Valsalva ≤30 mmHg y la duración de la elegibilidad para el tratamiento de reducción septal (TRS). En la semana 24, los pacientes tratados con aficamten presentaban una mayor mejora en todos los criterios de valoración secundarios en comparación con los del grupo de placebo (Tabla 5).

Tabla 5:              Análisis de los criterios de valoración del estudio SEQUOIA-HCM

PECP: prueba de esfuerzo cardiopulmonar; KCCQ-CSS: Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire – Clinical Summary Score (puntuación de resumen clínico del Cuestionario de miocardiopatía de Kansas City); NYHA: New York Heart Association (Asociación de Cardiología de Nueva York); G-TSVI: gradiente del tracto de salida ventricular izquierdo; OR: odds ratio (cociente de probabilidades); TRS: tratamiento de reducción septal.

1 Medias de MC (EE) y diferencia de las medias de MC (IC 95 %) presentadas para criterios de valoración continuos.

2 La KCCQ-CSS mide las limitaciones físicas percibidas por el paciente y los síntomas asociados a la insuficiencia cardíaca. La KCCQ-CSS está comprendida entre 0 y 100, donde las puntuaciones más altas representan un mejor estado de salud.

3 La NYHA incluye las clases I a IV.

4 El número (porcentaje) de pacientes con respuesta y la diferencia entre las tasas (Dif.) y el OR común (IC 95 % exacto del OR) se presentan para los criterios de valoración binarios.

Se examinó la influencia de varias características demográficas, de las características de la enfermedad al inicio y de los medicamentos concomitantes al inicio (p. ej., uso de betabloqueantes) sobre los resultados. Los resultados del análisis principal fueron sistemáticamente favorables a aficamten en todos los subgrupos.

El efecto de aficamten sobre el gradiente del tracto de salida ventricular izquierdo tras la maniobra de Valsalva fue relativamente rápido, con una diferencia de las medias de MC entre grupos de −20 mmHg (IC 95 %: −27,3 a −13,3) después de 2 semanas.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Myqorzo en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la miocardiopatía hipertrófica (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

La exposición a aficamten aumenta de forma proporcional a la dosis tras la administración de múltiples dosis de 1 mg a 75 mg una vez al día. La farmacocinética de aficamten fue similar entre los participantes sanos y los pacientes con MCHO: los participantes sanos mostraron una exposición solo un 23 % inferior a la de los pacientes con MCHO. La media geométrica de la relación de acumulación de aficamten fue similar en todos los niveles de dosis y estuvo comprendida entre 4,57 y 4,82. 

Absorción

Aficamten se absorbe rápidamente, con una mediana del tiempo hasta la concentración máxima (tmáx) de 1,5 a 2 horas. La concentración máxima (Cmáx) y la concentración mínima (Cmín) de aficamten después de la administración de 20 mg una vez al día en estado estacionario fue de 336 y 288 ng/ml, respectivamente. Se desconoce la biodisponibilidad de aficamten tras la administración oral. No se observaron diferencias clínicamente significativas en el AUC y la Cmáx de aficamten tras su administración con una comida hipercalórica e hiperlipídica.

Distribución

Aproximadamente el 90 % de aficamten está unido a proteínas plasmáticas y su volumen de distribución aparente es de 309 l. El cociente sangre/plasma de aficamten fue de 0,94.

Biotransformación

Aficamten es ampliamente metabolizado en los seres humanos, principalmente a través del CYP2C9 (50 %), con contribuciones del CYP3A (26 %) y del CYP2D6 (21 %), e implicación mínima del CYP2C19 (3 %). Aficamten es metabolizado principalmente en 2 metabolitos farmacológicamente inactivos, CK-3834282 y CK-3834283, que se encuentran en la circulación plasmática a aproximadamente el 56 % y el 103 % del fármaco original, respectivamente.

El CYP2C9 es una enzima polimórfica. Los datos de la literatura especializada indican que la variante CYP2C9*2*3 y, especialmente, la variante CYP2C9*3*3 dan lugar a una menor actividad. Estas variantes siguen teniendo entre el 15 y el 45 % de la actividad de los metabolizadores normales, como demuestra la farmacocinética de varios sustratos sensibles. Dado que aficamten también es metabolizado por otras enzimas del CYP distintas de CYP2C9 y que el CYP2C9 conserva cierta actividad en pacientes con fenotipo de metabolizador CYP2C9 deficiente, no se considera necesario realizar genotipado ni seleccionar una dosis inicial en función del genotipo.

Eliminación

La mediana de la semivida terminal (t1⁄2) y el tiempo hasta el estado estacionario de aficamten es de aproximadamente 80 horas y 17 días, respectivamente, en pacientes con MCHO. Se espera que la mayoría (~95 %) de los pacientes con MCHO tengan una t1⁄2 inferior a 155 horas y que alcancen el estado estacionario a los 33 días de la administración diaria de aficamten. En estado estacionario, el cociente entre la concentración plasmática máxima y mínima con la administración una vez al día es de aproximadamente 1,2. El aclaramiento total es de 2,6 l/h y el aclaramiento renal supone <0,1 % del aclaramiento total.

Tras una dosis única radiomarcada de 20 mg de aficamten, el 32 % (0,055 % de aficamten inalterado) fue excretado en la orina y el 58 % (5 % de aficamten inalterado), en las heces.

Poblaciones especiales

Los análisis de farmacocinética poblacional no mostraron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de aficamten en función de la edad (18 a 83 años) o el origen étnico.

Se observaron diferencias pequeñas pero significativas en la exposición a aficamten en función del sexo y el peso corporal. Las pacientes de sexo femenino mostraron una exposición un 31 % mayor que los pacientes de sexo masculino. El mayor cuartil de peso corporal de los pacientes (105 kg) mostró una exposición a aficamten un 44 % inferior a la del menor cuartil de peso corporal (64 kg).

Insuficiencia renal

Los análisis de farmacocinética poblacional no mostraron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de aficamten (aumento de la exposición del 14 al 28 %) en función de la insuficiencia renal de leve a moderada (TFGe ≥30 ml/min). Se desconocen los efectos de la insuficiencia renal grave (TFGe <30 ml/min).

Insuficiencia hepática

Sobre la base del estudio en fase I, no se esperan diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de aficamten en los casos de insuficiencia hepática de leve (Child-Pugh clase A) a moderada (Child-Pugh clase B). No se observaron cambios en la exposición a aficamten en los casos de insuficiencia hepática moderada. Se desconocen los efectos de la insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C).

Población pediátrica

La farmacocinética de aficamten no se ha investigado en pacientes menores de 18 años.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

Desarrollo embriofetal y posnatal

Con la administración de aficamten por vía oral en un estudio de toxicidad embriofetal en ratas, se observaron aumentos del número de reabsorciones tempranas y tardías, disminuciones del peso corporal fetal medio del grupo y anomalías fetales como cola corta (1 feto) y cola enroscada (2 fetos) a exposiciones tóxicas para las madres 2,5 veces por encima de la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) de 20 mg de aficamten, sobre la base del AUC. No se observaron efectos adversos asociados a aficamten sobre el crecimiento fetal, ni variaciones fetales externas ni viscerales a exposiciones 1,9 veces superiores a la DMRH sobre la base del AUC.

Con la administración de aficamten por vía oral en un estudio de toxicidad embriofetal en conejos, se observaron aumentos del número de reabsorciones tardías a exposiciones tóxicas para las madres inferiores a la DMRH. Por tanto, este estudio se considera insuficiente.

En un estudio del desarrollo pre- y posnatal, aficamten se administró a ratas gestantes a dosis de hasta 6 mg/kg al día (lo cual se preveía que supusiera una exposición cercana a la DMRH) durante la organogénesis hasta el parto y el destete. A la dosis de 6 mg/kg al día, se observaron reducciones del peso corporal materno, aumento del peso cardíaco, reducción del índice de viabilidad en las crías, disminución del peso corporal medio del grupo, sospecha de deshidratación, ausencia de banda de leche y cola curvada. Al NOAEL de 1,5 mg/kg al día, no hubo efectos maternos ni efectos en las crías de rata sobre los parámetros de maduración sexual, de capacidad reproductiva ni neuroconductuales. A estas dosis, no se observaron indicios de potencial teratogénico relacionados con el fármaco.

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina (E 460[i])

Manitol (E 421)

Croscarmelosa sódica (E 468)

Hidroxipropilcelulosa (E 463)

Laurilsulfato de sodio

Estearato de magnesio (E 470b)

Recubrimiento pelicular

Copolímero de injerto de alcohol polivinílico de macrogol (E 1209)

Talco (E 553b)

Dióxido de titanio (E 171)

Mono- y dicaprilocaprato de glicerol (E 471)

Alcohol polivinílico (E 1203)

Laca de aluminio índigo carmín (E 132)

Carmín (E 120)

No procede.

30 meses

Conservar por debajo de 30 °C.

Blíster de cloruro de polivinilo (PVC)/lámina de aluminio que contiene 14 comprimidos recubiertos con película.

Tamaños de envase de 14, 28 o 98 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Cytokinetics (Ireland) Limited

45 Mespil Rd.

Dublin D04 W2F1

Irlanda

EU/1/25/2014/001-012

Fecha de la primera autorización: 12/febrero/2026

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.