ANDEMBRY 200 MG SOLUCION INYECTABLE EN PLUMA PRECARGADA   

ANDEMBRY 200 mg solución inyectable en jeringa precargada 

Cada jeringa precargada contiene 200 mg de garadacimab* en 1,2 ml de solución.  

ANDEMBRY 200 mg solución inyectable en pluma precargada 

Cada pluma precargada contiene 200 mg de garadacimab* en 1,2 ml de solución.  

*Garadacimab es un anticuerpo monoclonal IgG4 totalmente humano producido en células de ovario de hámster chino (CHO) mediante tecnología de ADN recombinante.

Excipientes con efecto conocido

Cada jeringa/pluma precargada contiene 19,3 mg de prolina y 0,24 mg de polisorbato 80.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable.

La solución es un líquido de color amarillo parduzco a amarillo y ligeramente opalescente a transparente.

La solución presenta un pH de aproximadamente 6,1 y una osmolalidad de aproximadamente 470 mosm/kg. 

Hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Reacciones de hipersensibilidad

No se han observado reacciones de hipersensibilidad, pero teóricamente podrían ocurrir. En caso de reacciones de hipersensibilidad grave, se debe suspender la administración de garadacimab e instaurar el tratamiento adecuado.

Información general

ANDEMBRY no está indicado para el tratamiento de ataques agudos de AEH. En caso de un ataque de AEH agudo, se debe iniciar un tratamiento individualizado con un medicamento de rescate aprobado.

Existen datos limitados disponibles sobre el uso de garadacimab en pacientes con AEH con nC1-INH (ver sección 5.1).

Algunas subcategorías de AEH con deficiencia de C1-INH pueden no responder al tratamiento con garadacimab debido a vías alternativas que no incluyen la activación de FXII. Se recomienda realizar pruebas genéticas, si están disponibles, de acuerdo con las directrices actuales de AEH y suspender el tratamiento si no se observa respuesta clínica (ver secciones 4.2 y 5.1).

Interferencia con la prueba de coagulación

ANDEMBRY puede prolongar el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) debido a una interacción de garadacimab con la prueba de TTPa. El grado de prolongación del TTPa podría variar dependiendo de la exposición al fármaco, así como de parámetros adicionales, como la variación natural en los niveles de FXII y otros factores de la coagulación. Los reactivos utilizados en la prueba analítica de TTPa inician la coagulación intrínseca a través de la activación del FXII en el sistema de contacto, por lo tanto, la inhibición del FXIIa plasmático por ANDEMBRY puede prolongar el TTPa en este análisis.

Excipientes

Este medicamento contiene 19,3 mg de prolina en cada jeringa precargada/pluma, equivalente a 16,1 mg/ml. La prolina puede ser perjudicial para los pacientes con hiperprolinemia, una enfermedad genética rara en la que la prolina se acumula en el organismo. Si usted (o su hijo) padece hiperprolinemia, no utilice este medicamento a menos que su médico se lo recomiende.

Este medicamento contiene 0,24 mg de polisorbato 80 en cada jeringa precargada/pluma, equivalente a 0,2 mg/ml. Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas. Informe a su médico si tiene cualquier alergia conocida.

No se han realizado estudios específicos de interacción fármaco-fármaco en humanos. Garadacimab solo se ha estudiado como monoterapia y no en combinación con otros productos indicados para la prevención a largo plazo del AEH. El uso de medicamentos analgésicos, antibacterianos, antihistamínicos, antiinflamatorios y antirreumáticos no tuvo efecto sobre la FC de garadacimab. En el caso de ataques de AEH agudos, el uso de medicamentos de rescate como C1-INH derivado de plasma y recombinante o icatibant no tuvo efecto sobre la FC de garadacimab.

Embarazo

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de garadacimab en mujeres embarazadas. Los anticuerpos monoclonales como garadacimab se transportan a través de la placenta principalmente durante el tercer trimestre del embarazo; por lo tanto, es probable que los posibles efectos sobre el feto sean mayores durante el tercer trimestre del embarazo. Un estudio de desarrollo pre y posnatal realizado en conejas embarazadas no reveló indicios de daños al feto en desarrollo (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de garadacimab durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si garadacimab se excreta en la leche materna. Se sabe que las IgG humanas se excretan en la leche materna durante los primeros días después del nacimiento y disminuyen a concentraciones bajas poco después. Por consiguiente, la transferencia de anticuerpos IgG a los recién nacidos a través de la leche puede ocurrir durante los primeros días. Durante este breve período no se puede excluir el riesgo en el niño amamantado. Posteriormente, garadacimab podría utilizarse durante la lactancia si fuera clínicamente necesario.

Fertilidad

No se ha evaluado el efecto sobre la fertilidad en humanos. Garadacimab no tuvo efecto sobre la fertilidad masculina o femenina en conejos (ver sección 5.3).

La influencia de ANDEMBRY sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

La reacción adversa observada con mayor frecuencia asociada con ANDEMBRY fueron reacciones en el lugar de la inyección (RLI), incluyendo eritema en la zona de inyección, hematomas en la zona de inyección, prurito en la zona de inyección y urticaria en el sitio de inyección, dolor de cabeza y dolor abdominal.

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 1 se resumen las reacciones adversas observadas en el ensayo pivotal VANGUARD, que incluyó 39 sujetos con AEH que recibieron al menos 1 dosis de ANDEMBRY.

La frecuencia de las reacciones adversas enumeradas en la tabla 1 se define utilizando la siguiente convención: muy frecuente, ≥1/10; frecuente, de ≥1/100 a <1/10; poco frecuente, de ≥1/1000 a <1/100; rara, de ≥1/10 000 a <1/1000; muy rara, <1/10 000.

Tabla 1: Reacciones adversas al medicamento (RAM) observadas en estudios clínicos con ANDEMBRY

*Las reacciones en el lugar de inyección incluyen eritema, hematomas, prurito y urticaria en la zona de inyección.

Población pediátrica

La seguridad de ANDEMBRY se evaluó en un subgrupo de 11 sujetos de entre 12 y <18 años de edad. No se observaron diferencias en el perfil de seguridad general entre adultos y niños.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No existe información disponible para identificar posibles signos y síntomas de sobredosis.

Grupo farmacoterapéutico: fármacos utilizados en el angioedema hereditario, código ATC: B06AC07

Mecanismo de acción

Garadacimab es un anticuerpo monoclonal recombinante IgG4/lambda totalmente humano que se une al dominio catalítico del factor XII activado (FXIIa y βFXIIa) e inhibe su actividad catalítica. La inhibición del FXIIa, el primer factor activado en el sistema de contacto previene los ataques de AEH al bloquear la activación de precalicreína a calicreína y la generación de bradicinina, que se asocia con la inflamación y la hinchazón en los ataques de AEH.

Efectos farmacodinámicos

Se demostró una inhibición dependiente de la concentración de la actividad de calicreína mediada por FXIIa después de la administración subcutánea de ANDEMBRY una vez al mes en pacientes con AEH.

Eficacia clínica y seguridad

Estudio pivotal VANGUARD

Se estudió la eficacia de ANDEMBRY para la prevención rutinaria de ataques recurrentes de angioedema hereditario en pacientes adultos y adolescentes de 12 años de edad con AEH tipo I o II en un estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de grupos paralelos.

El estudio incluyó 64 pacientes mayores de 12 años, incluidos 58 pacientes adultos y 6 pacientes pediátricos que experimentaron al menos 2 ataques durante el período de preinclusión de hasta 2 meses. Los pacientes se asignaron aleatoriamente a dos grupos de tratamiento paralelos en una proporción de 3:2 (garadacimab 200 mg mensualmente después de una dosis de carga inicial de 400 mg o placebo de volumen equivalente) durante un período de tratamiento de 6 meses.  Los pacientes debían interrumpir otros tratamientos preventivos para el AEH antes de participar en el estudio. A todos los pacientes se les permitió utilizar medicamentos a demanda para el tratamiento de los ataques de AEH durante el estudio.

En general, el 87,5 % de los pacientes tenían AEH tipo I. El 89,1 % tenía antecedentes familiares de AEH, el 59,4 % tenía antecedentes de ataques de edema laríngeo y el 32,8 % había recibido tratamientos preventivos previos para el AEH. Durante el período de preinclusión del estudio, se observaron tasas de ataques de ≥3 ataques/mes en el 59,4 % de los pacientes en general. El número medio basal de ataques por mes fue de 3,07 en el grupo de ANDEMBRY en comparación con 2,52 en el grupo de placebo.

La variable primaria de eficacia del estudio fue el número de ataques de angioedema normalizado en el tiempo desde el día 1 hasta el final del período de tratamiento de 6 meses. Las variables secundarias principales fueron: la reducción porcentual en el número medio de ataques de AEH normalizados en el tiempo, el número de sujetos que estuvieron libres de ataques desde el día 1 hasta el final de los primeros 3 meses, el porcentaje de sujetos con respuestas buenas o excelentes al SGART desde el día 1 hasta el final del período de tratamiento de 6 meses.

Tabla 2: Resultados de las principales medidas de eficacia primarias y secundarias (conjunto de análisis IDT)

AEH = ANGIOEDEMA HEREDITARIO; IDT = intención de tratar; N = número de pacientes en el conjunto de análisis IDT; MC = mínimos cuadrados; IC = intervalo de confianza; SGART = Evaluación global de la respuesta al tratamiento por parte de los sujetos

a Un paciente tuvo un período de tratamiento de menos de 30 días y, por lo tanto, no se incluyó en el análisis

b Después de ajustar la tasa basal de ataques

c La reducción porcentual media para esta variable fue del 100

*Un procedimiento de prueba jerárquico controla el nivel alfa global del 5 % (bilateral)

Las variables adicionales no evaluadas jerárquicamente desde el día 1 al 182 fueron la media (mediana) del número de ataques de AEH normalizado en el tiempo que requirieron tratamiento a demanda, 0,23 (0,0) en los sujetos tratados con ANDEMBRY en comparación con 1,86 (1,35) en el grupo de placebo, y la media (mediana) del número normalizado en el tiempo de ataques de AEH de moderados a graves, 0,13 (0,0) en los sujetos tratados con ANDEMBRY en comparación con 1,35 (0,83) en el grupo de placebo.

La variable exploratoria de las puntuaciones totales y por dominio (capacidad funcional, fatiga/estado de ánimo, miedo/vergüenza y nutrición) del Cuestionario de calidad de vida del angioedema (AE-QoL), en comparación con placebo en el día 182 (tabla 3) mostró una mejoría en los pacientes tratados con ANDEMBRY. Una reducción de seis puntos en la escala AE-QoL se ha definido como la diferencia mínima clínicamente importante (DMCI). Se observaron cambios con respecto al nivel basal mayores que la DMCI en el 88 % de los pacientes tratados con ANDEMBRY.

Tabla 3: Cambio en la puntuación total y de dominios del AE-QoL desde el nivel basal hasta el día 182 (conjunto de análisis IDT) a 

IDT = intención de tratar; N = número de pacientes en el conjunto de análisis IDT; DE = desviación estándar

a El Cuestionario de calidad de vida del angioedema solo lo responden pacientes ≥18 años

b Una puntuación AE-QoL más baja representa una mayor mejora

El perfil de eficacia en pacientes pediátricos de 12 años y mayores (n = 6) fue consistente con el de la población general.

Estudio de extensión abierto VANGUARD

Los pacientes que completaron VANGUARD (n = 57), además de los pacientes del estudio de fase 2 (n = 35) se incorporaron al estudio de extensión abierto VANGUARD, que también incluyó a 69 pacientes nuevos. Desde el inicio del tratamiento hasta los 16,7 meses (duración media de exposición: 9,49 meses), 96/161 (59,6 %) pacientes permanecieron libres de ataques. El perfil de seguridad y eficacia en pacientes adolescentes de 12 años y mayores (n = 10) fue consistente con el de la población general.

Población con AEH y C1-INH normal

El AEH con C1-INH normal incluye pacientes con mutaciones conocidas o desconocidas. Se evaluó la seguridad y eficacia de garadacimab en 6 pacientes con mutaciones conocidas: AEH-FXII (n = 3) o AEH-PLG (plasminógeno) (n = 3) en el estudio de fase 2 2001.

Entre los tres pacientes incluidos con AEH-FXII genéticamente confirmado, uno se retiró durante el segundo mes del período de tratamiento debido a la falta de eficacia después de mostrar una reducción en la tasa de ataques en general de 4,35 a 3,51 ataques por mes y una reducción en los ataques graves de 1,09 a 0,58 ataques por mes. Los dos pacientes restantes completaron el período de tratamiento inicial de 12 semanas; uno demostró una reducción en la tasa de ataques de 3,24 a 0,36 ataques por mes y el otro quedó libre de ataques desde una tasa de ataques inicial de 3,20 ataques por mes. Ambos pacientes continuaron con garadacimab durante la duración del segundo período de tratamiento durante 20 y 17 meses, después del cual ambos pacientes pasaron a la fase 3 y recibieron garadacimab durante 18 meses más y permanecieron libres de ataques.

Además, los 3 pacientes con AEH-PLG completaron el período de tratamiento inicial de 12 semanas y no continuaron en el período de extensión del tratamiento. Un paciente informó de una disminución en su tasa general de ataques mensual a 1,75 y de ataques graves a 0,35 durante el período de tratamiento, en comparación con 3,20 y 1,60, respectivamente, durante el período de preinclusión. Los dos pacientes restantes informaron de un aumento en sus tasas de ataques mensuales a 6,8 y 3,17 durante el período de tratamiento en comparación con 2,28 y 1,45 durante el período de preinclusión, respectivamente. Ninguno de los ataques notificados se clasificó como ataque grave.

En general, el perfil de seguridad de garadacimab en pacientes con nC1-INH fue similar al observado en pacientes con AEH-C1-INH.

Inmunogenicidad

El tratamiento con ANDEMBRY se ha asociado al desarrollo de anticuerpos antifármaco (AAF) aparecidos durante el tratamiento de bajo título en el 2,9 % (5/172) de los sujetos tratados. Debido al bajo título de AAF registrado en estos sujetos, no se pudieron detectar anticuerpos neutralizantes. Sin embargo, aunque no se pudo establecer completamente la relevancia clínica de los AAF, los datos disponibles indican que no hubo un impacto aparente de la presencia de AAF en la seguridad ni en la eficacia.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios realizados con ANDEMBRY en uno o más subgrupos de la población pediátrica en la prevención de ataques de angioedema hereditario (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

En el ensayo pivotal VANGUARD, los pacientes tratados con 200 mg de garadacimab por vía subcutánea una vez al mes presentaron un área media (DE) bajo la curva durante el intervalo de administración en estado estacionario (AUCtau, ee), una concentración máxima en estado de equilibrio (Cmáx., ee) y una concentración mínima en estado de equilibrio (Cmín., ee) de 10300 (3380) mcg·h/ml, 21,2 (6,58) mcg/ml y 9,30 (3,73) mcg/ml, respectivamente. La exposición en estado de equilibrio de garadacimab se logró después de la administración subcutánea inicial de una dosis de carga de 400 mg (2 dosis de 200 mg).

Absorción

Tras la administración subcutánea, el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima es de aproximadamente 6 días. El lugar de la administración subcutánea (muslo, brazo o abdomen) no afectó a la absorción de garadacimab. La tasa de absorción de garadacimab fue de 0,00824/h. La biodisponibilidad absoluta media de garadacimab en pacientes con AEH fue del 39,5 % según el análisis farmacocinético poblacional.

Distribución

El volumen de distribución aparente medio (DE) de garadacimab en pacientes con AEH fue de 7,42 litros (4,20). Garadacimab es un anticuerpo monoclonal y no se espera que se una a las proteínas plasmáticas.

Biotransformación

Al igual que otros anticuerpos monoclonales, se espera que garadacimab se degrade por proteólisis enzimática en pequeños péptidos y aminoácidos. Por lo tanto, no se realizaron estudios de metabolismo específicos con garadacimab.

Eliminación

Garadacimab tuvo un aclaramiento aparente medio (DE) de 0,0217 l/h (0,00793) y una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 19 días.

Poblaciones especiales

No se han realizado estudios específicos para evaluar la farmacocinética de garadacimab en poblaciones especiales de pacientes, incluidos el sexo, la edad, las mujeres embarazadas.

En un análisis farmacocinético poblacional, después de corregir el peso corporal (43,3 a 153 kg), no se observó ninguna influencia del género, la edad (12 a 73 años), la raza o la etnia en el aclaramiento o el volumen de distribución de garadacimab.

Aunque el peso corporal se identificó como una covariable importante que describe la variabilidad del aclaramiento y el volumen de distribución, la diferencia no fue clínicamente relevante y no se recomiendan ajustes de dosis.

Insuficiencia renal y hepática

No se realizaron estudios en sujetos con insuficiencia renal o hepática.

Como los anticuerpos monoclonales IgG se eliminan principalmente a través del catabolismo intracelular, no se espera que la insuficiencia renal o hepática influyan en el aclaramiento de garadacimab.

Según el análisis farmacocinético poblacional, la insuficiencia hepática no se demostró afectación sobre la farmacocinética de garadacimab.

En un análisis farmacocinético poblacional, la insuficiencia renal (tasa de filtración glomerular estimada: ≥90 ml/min [normal, N = 149], 60 a <90 ml/min [leve, N = 22] y 30 a <60 ml/min [moderada, N = 1]) no presentaron afectación sobre la farmacocinética de garadacimab.

Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad y toxicidad a dosis repetidas.

Toxicidad para la reproducción

La fertilidad masculina y femenina no se vio afectada debido a que no se observaron hallazgos adversos en el apareamiento, la fecundidad, los índices de fertilidad, los parámetros reproductivos maternos, la supervivencia del embrión o la evaluación de los espermatozoides en conejos sexualmente maduros que recibieron garadacimab por vía intravenosa una vez cada tres días, lo que dio como resultado aproximadamente 83 y 103 veces la exposición (según el ABC) en hembras y machos, respectivamente, a la dosis humana recomendada de 200 mg por vía subcutánea una vez al mes.

En un estudio de desarrollo pre y posnatal, se administró garadacimab por vía subcutánea a conejas embarazadas una vez cada cinco días desde la implantación hasta el destete. No se observó toxicidad relacionada con garadacimab ni en la madre ni en la descendencia hasta los seis meses de edad en conejos que recibieron garadacimab por vía subcutánea, lo que dio como resultado una exposición clínica aproximadamente 53 veces mayor (según el ABC) a la dosis humana recomendada de 200 mg por vía subcutánea una vez al mes.

Garadacimab atravesó la placenta en los conejos. Con la administración subcutánea de garadacimab correspondiente a aproximadamente 53 veces la exposición clínica (según el ABC) a la dosis humana recomendada de 200 mg por vía subcutánea una vez al mes, en el día 29 de gestación, las concentraciones plasmáticas fetales fueron el 40,8 % de las concentraciones maternas.

Histidina

Monoclorhidrato de arginina

Prolina

Polisorbato 80 (E 433)

Agua para preparaciones inyectables

No procede

3 años.

ANDEMBRY podrá conservarse a temperatura ambiente (hasta 25 °C) durante un único período de hasta 2 meses, pero no más allá de la fecha de caducidad.

Conservar en el frigorífico (entre 2 °C y 8 °C).

No congelar.

Conservar la jeringa o pluma precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

No devuelva ANDEMBRY al almacenamiento refrigerado después de haberlo conservado a temperatura ambiente.

ANDEMBRY 200 mg solución inyectable en jeringa precargada

1,2 ml de solución en una jeringa de vidrio precargada (vidrio tipo I) con tapón de bromobutilo, aguja especial de pared delgada (STW) de 27G x 1/2 5B, y ensamblada con una brida para dedo extendida y un dispositivo de seguridad de aguja.

ANDEMBRY está disponible en envases unitarios que contienen 1 jeringa precargada ensamblada y en envases múltiples que contienen 3 jeringas precargadas ensambladas (3 envases de 1).

ANDEMBRY 200 mg solución inyectable en pluma precargada

1,2 ml de solución en una jeringa de vidrio precargada (vidrio tipo I) con tapón de bromobutilo y aguja especial de pared delgada (STW) de 27G x 1/2 5B. Cada jeringa precargada se ensambla con una pluma.

ANDEMBRY está disponible en envases unitarios que contienen 1 pluma precargada ensamblada y en envases múltiples que contienen 3 (3 envases de 1) plumas precargadas ensambladas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

Antes de su uso, se debe inspeccionar visualmente ANDEMBRY para comprobar su apariencia invirtiéndolo suavemente. La solución debería ser de color amarillo parduzco a amarillo y ligeramente opalescente a transparente. No se deben utilizar soluciones descoloridas o que contengan partículas.

No lo agite.

Pasos de administración

ANDEMBRY 200 mg solución inyectable en jeringa precargada

Una vez que haya retirado la jeringa precargada con dispositivo de seguridad de aguja del frigorífico, espere 30 minutos antes de su administración para permitir que la solución alcance la temperatura ambiente. Administre ANDEMBRY por vía subcutánea en el abdomen, el muslo o la parte superior del brazo. Se recomienda la rotación del lugar de punción (ver sección 4.2).

Cada jeringa precargada con dispositivo de seguridad de aguja es para un solo uso. Deseche la jeringa precargada con el dispositivo de seguridad de la aguja después de completar la inyección en un contenedor para objetos punzantes o en un recipiente resistente a perforaciones cerrado.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

ANDEMBRY 200 mg solución inyectable en pluma precargada

Una vez que hayas retirado la pluma precargada del frigorífico, espere 30 minutos antes de su administración para permitir que la solución alcance la temperatura ambiente. administre ANDEMBRY por vía subcutánea en el abdomen, el muslo o la parte superior del brazo. Se recomienda la rotación del lugar de punción (ver sección 4.2).

La administración con la pluma precargada puede tardar hasta 15 segundos.

Oirá un primer “clic” (esto indica el inicio de la inyección y el émbolo amarillo comenzará a moverse por la ventana). Siga presionando y observe cómo el émbolo amarillo se mueve hacia abajo para llenar la ventana. Se oirá un segundo “clic” y la ventana indicadora quedará completamente amarilla. Espere 5 segundos más para asegurarse de que se ha recibido la dosis completa.

Cada pluma precargada es de un solo uso. Deseche la pluma precargada después de completar la inyección en un contenedor para objetos punzantes o en un recipiente resistente a perforaciones cerrado.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

CSL Behring GmbH

Emil-von-Behring-Strasse 76

D-35041 Marburgo

Alemania

EU/1/24/1885/001

EU/1/24/1885/002

EU/1/24/1885/003

EU/1/24/1885/004

Fecha de la primera autorización:

La información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu,