1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

---

 Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

TEVIMBRA 100 mg Concentrado para sol. para perfusión

  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de concentrado para solución para perfusión contiene 10 mg de tislelizumab. Cada vial de 10 ml contiene 100 mg de tislelizumab (100 mg/10 ml).
Tislelizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado variante de la inmunoglobulina G4 (IgG4) Fc modificado mediante ingeniería genética producido en células de ovario de hámster chino.

Excipiente con efecto conocido

Cada ml de concentrado para solución para perfusión contiene 0,069 mmol (o 1,6 mg) de sodio. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril)
Solución transparente a ligeramente opalescente, incolora a ligeramente amarillenta.
La solución tiene un pH aproximado de 6,5 y una osmolalidad de aproximadamente
270 a 330 mOsm/kg.

  4. - DATOS CLÍNICOS

  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de TEVIMBRA 100 mg Concentrado para sol. para perfusión

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)

Tevimbra en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con CPNM no escamoso cuyo tumor exprese PD-L1 en ≥50 % de las células tumorales, sin mutaciones positivas de EGFR o de ALK, y que tengan:

• CPNM localmente avanzado y que no sean candidatos a resección quirúrgica o quimiorradiación basada en platino, o

• CPNM metastásico.

Tevimbra en combinación con carboplatino y paclitaxel o nab-paclitaxel está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con CPNM escamoso que tengan:

• CPNM localmente avanzado y que no sean candidatos a resección quirúrgica o quimiorradiación basada en platino, o

• CPNM metastásico.

Tevimbra en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con CPNM
localmente avanzado o metastásico después de tratamiento previo basado en platino. Los pacientes con CPNM con EGFR mutado o ALK positivo deben haber recibido también terapias dirigidas antes de recibir tislelizumab.

Adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE)

Tevimbra, en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina, está indicado para el tratamiento de primera línea del adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) HER-2 negativo localmente avanzado irresecable o metastásico en pacientes adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una puntuación de positividad del área tumoral (TAP, por sus siglas en inglés) ≥5 % (ver sección 5.1).

Carcinoma de células escamosas de esófago (CCEE)

Tevimbra, en combinación con quimioterapia basada en platino, está indicado para el tratamiento de primera línea del CCEE irresecable, localmente avanzado o metastásico en pacientes adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una puntuación de TAP ≥5 % (ver sección 5.1).
Tevimbra en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con CCEE irresecable, localmente avanzado o metastásico, tras quimioterapia previa basada en platino.

  4.2 - Posología y administración de TEVIMBRA 100 mg Concentrado para sol. para perfusión

 

  4.3 - Contraindicaciones de TEVIMBRA 100 mg Concentrado para sol. para perfusión

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

  4.4 - Advertencias y Precauciones de TEVIMBRA 100 mg Concentrado para sol. para perfusión

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Evaluación del estado de PD-L1

Al evaluar el estado de PD-L1 del tumor, es importante escoger una metodología debidamente validada para minimizar los resultados falsos negativos o falsos positivos.

Tarjeta de información para el paciente

Los pacientes tratados con Tevimbra deben recibir la Tarjeta de información para el Paciente para informarse acerca de los riesgos de reacciones adversas inmunorrelacionadas durante el tratamiento con Tevimbra (ver también el Prospecto).
El médico prescriptor debe comentar con el paciente los riesgos de reacciones adversas inmunorrelacionadas durante el tratamiento con Tevimbra.

Reacciones adversas inmunorrelacionadas

Durante el tratamiento con tislelizumab se han notificado reacciones adversas inmunorrelacionadas, incluyendo casos mortales (ver sección 4.8). La mayoría de estos acontecimientos mejoraron con la interrupción de tislelizumab, la administración de corticosteroides y/o tratamientos de soporte. También se han notificado reacciones adversas inmunorrelacionadas después la última dosis de tislelizumab. Pueden presentarse simultáneamente reacciones adversas inmunorrelacionadas que afectan a más de un sistema orgánico.
En caso de sospecha de reacciones adversas inmunorrelacionadas, se debe asegurar una evaluación adecuada para confirmar la etiología o excluir etiologías alternativas, incluyendo la infección. En función de la gravedad de la reacción adversa, se debe suspender tislelizumab y se deben administrar corticosteroides (ver sección 4.2). En base a los datos limitados obtenidos de los estudios clínicos, se puede considerar la administración de otros inmunosupresores sistémicos en pacientes en los que las reacciones adversas inmunorrelacionadas no se controlan con el uso de corticosteroides (ver secciones 4.2 y 4.8). Tras la mejoría a grado ≤1, se debe iniciar la reducción gradual de dosis de corticosteroides y continuarla durante al menos 1 mes.

Neumonitis inmunorrelacionada

Se ha notificado neumonitis inmunorrelacionada en pacientes que recibieron tislelizumab, incluyendo casos mortales. Se debe controlar la aparición de signos y síntomas de neumonitis en los pacientes. Se debe evaluar a los pacientes en los que se sospecha neumonitis con imágenes radiográficas y descartar etiologías infecciosas o relacionadas con la enfermedad.
Se debe tratar a los pacientes con neumonitis inmunorrelacionadas según las modificaciones del tratamiento recomendadas en la Tabla 1 (ver sección 4.2).

Hepatitis inmunorrelacionada

Se ha notificado hepatitis inmunorrelacionada en pacientes tratados con tislelizumab, incluyendo casos mortales. Se debe controlar la aparición de signos y síntomas de hepatitis y cambios en la función
hepática en los pacientes. Se debe controlar la función hepática al inicio y periódicamente durante el
tratamiento.
Se debe tratar a los pacientes con hepatitis inmunorrelacionadas según las modificaciones del tratamiento recomendadas en la Tabla 1 (ver sección 4.2).

Reacciones cutáneas inmunorrelacionadas

Se ha notificado erupción cutánea o dermatitis inmunorrelacionada en pacientes tratados con tislelizumab. Se debe controlar a los pacientes para sospechas de reacciones cutáneas y se deben excluir otras causas. Según la gravedad de las reacciones adversas cutáneas, se debe suspender tislelizumab o interrumpirlo de forma permanente según está recomendado en la Tabla 1 (ver sección 4.2).
Se han notificado casos de reacciones adversas cutáneas graves (RACGs) como eritema multiforme (EM), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), algunos de ellos con desenlace mortal, en pacientes tratados con tislelizumab (ver sección 4.8). Se debe controlar la aparición de signos o síntomas de RACGs en los pacientes (p.ej. un pródromo de fiebre, síntomas gripales, lesiones mucosas o erupción cutánea progresiva) y se deben excluir otras causas. En caso de sospecha de RACG, se debe suspender tislelizumab y se debe derivar el paciente al especialista para su valoración y tratamiento. Si se confirma que es una RACG, se debe interrumpir tislelizumab de forma permanente (ver sección 4.2).

Colitis inmunorrelacionada

Se ha notificado colitis inmunorrelacionada, frecuentemente asociada a diarrea, en pacientes tratados con tislelizumab. Se debe controlar la aparición de signos y síntomas de colitis en los pacientes. Se deben descartar etiologías infecciosas o relacionadas con la enfermedad.
Los pacientes con colitis inmunorrelacionada se deben tratar según las modificaciones del tratamiento recomendadas en la Tabla 1 (ver sección 4.2).

Endocrinopatías inmunorrelacionadas

Se han notificado endocrinopatías inmunorrelacionadas, incluyendo alteraciones tiroideas, insuficiencia suprarrenal, hipofisitis y diabetes mellitus tipo 1, en pacientes tratados con tislelizumab.
Estos pueden requerir tratamiento de soporte, dependiendo de la alteración endocrina específica.
Puede ser necesario el tratamiento a largo plazo con terapia hormonal sustitutiva (THS) en casos de endocrinopatías inmunorrelacionadas.
Los pacientes con endocrinopatías inmunorrelacionadas se deben tratar según las modificaciones del tratamiento recomendadas en la Tabla 1 (ver sección 4.2).

Alteraciones tiroideas

Se han notificado alteraciones tiroideas, incluyendo tiroiditis, hipotiroidismo e hipertiroidismo, en pacientes tratados con tislelizumab. Se debe controlar a los pacientes (al inicio del tratamiento,
periódicamente durante el tratamiento y según esté indicado en base a la evaluación clínica) para
detectar cambios en la función tiroidea y signos y síntomas de alteraciones tiroideas. El hipotiroidismo se puede manejar con THS sin interrupción del tratamiento y sin corticosteroides. El hipertiroidismo
se puede tratar sintomáticamente (ver sección 4.2).

Insuficiencia suprarrenal

Se ha notificado insuficiencia suprarrenal en pacientes tratados con tislelizumab. Se debe controlar la aparición de signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal en los pacientes. Se debe considerar el control de la función suprarrenal y de los niveles hormonales. Se deben administrar corticosteroides y THS según esté clínicamente indicado (ver sección 4.2).

Hipofisitis

Se ha notificado hipofisitis en pacientes tratados con tislelizumab. Se debe controlar la aparición de signos y síntomas de hipofisitis/hipopituitarismo en los pacientes. Se debe considerar el control de la
función hipofisaria y de los niveles hormonales. Se debe administrar corticosteroides y THS según esté clínicamente indicado (ver sección 4.2).

Diabetes mellitus tipo 1

Se ha notificado diabetes mellitus tipo 1, incluyendo cetoacidosis diabética, en pacientes tratados con tislelizumab. Se debe controlar la aparición de hiperglucemia y otros signos y síntomas de diabetes en
los pacientes. Se debe administrar insulina para la diabetes tipo 1. En pacientes con hiperglucemia
grave o cetoacidosis (grado ≥3), se debe suspender tislelizumab y se debe administrar tratamiento antihiperglucémico (ver sección 4.2). Se puede reiniciar el tratamiento con tislelizumab cuando se alcance el control metabólico.

Nefritis con alteración renal inmunorrelacionada

Se han notificado casos de nefritis inmunorrelacionada con alteración renal en pacientes tratados con tislelizumab. Se debe controlar los cambios en la función renal (aumento de creatinina sérica) en los pacientes, y se deben excluir otras posibles causas de alteración renal.
Los pacientes con nefritis con alteración renal inmunorrelacionada se deben tratar según las modificaciones del tratamiento recomendadas en la Tabla 1 (ver sección 4.2).

Otras reacciones adversas inmunorrelacionadas

Se notificaron otras reacciones adversas inmunorrelacionadas clínicamente importantes con tislelizumab: miositis, miocarditis, artritis, polimialgia reumática, pericarditis, trombocitopenia inmunitaria, encefalitis, miastenia grave, síndrome de Sjögren y síndrome de Guillain-Barré (ver sección 4.8).
Los pacientes con otras reacciones adversas inmunorrelacionadas se deben tratar según las modificaciones de tratamiento recomendadas en la Tabla 1 (ver sección 4.2).

Rechazo de trasplante de órgano sólido

En la experiencia poscomercialización se ha notificado rechazo de trasplante de órgano sólido en pacientes tratados con inhibidores de PD-1. El tratamiento con tislelizumab puede aumentar el riesgo de rechazo de trasplante de órgano sólido en los pacientes receptores. En estos pacientes, se debe considerar el beneficio del tratamiento frente al riesgo de un posible rechazo de órgano.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Se han notificado reacciones graves relacionadas con la perfusión (grado 3 o superior) en pacientes tratados con tislelizumab (ver sección 4.8). Se han notificado casos de anafilaxis, incluyendo reacción anafiláctica y shock anafiláctico, en el marco poscomercialización. Se debe controlar la aparición de signos y síntomas de reacciones relacionadas con la perfusión en los pacientes.
Las reacciones relacionadas con la perfusión se deben manejar tal como se recomienda en la Tabla 1 (ver sección 4.2).

Pacientes excluidos de los ensayos clínicos

Los pacientes que se encontraban en alguna de estas situaciones se excluyeron de los ensayos clínicos: estado inicial de ECOG mayor o igual a 2; metástasis cerebral o leptomeníngea activa; enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que puede reaparecer; cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg/día de prednisona o equivalente) o con otros inmunosupresores en los 14 días anteriores al tratamiento del estudio; VIH activo o no tratado; portadores de hepatitis B o hepatitis C no tratados; antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial; administración de una vacuna viva en los 14 días anteriores al tratamiento del estudio; infección que requiere tratamiento sistémico en los 14 días anteriores al tratamiento del estudio; antecedentes de hipersensibilidad grave a otro anticuerpo monoclonal. En ausencia de datos, tislelizumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones después de considerar cuidadosamente el potencial beneficio/riesgo a nivel individual.

Pacientes con dieta de control de sodio

Cada ml de este medicamento contiene 0,069 mmol (o 1,6 mg) de sodio. Este medicamento contiene
16 mg de sodio por vial de 10 ml, equivalente a 0,8% de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de TEVIMBRA 100 mg Concentrado para sol. para perfusión

Tislelizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, que se elimina de la circulación mediante catabolismo. No se han realizado estudios de interacción farmacocinética formales. Dado que los anticuerpos monoclonales no se metabolizan mediante enzimas del citocromo P450 (CYP) o por otros enzimas metabolizadores de fármacos, no se espera que una inhibición o inducción de estos enzimas por medicamentos administrados conjuntamente afecte a la farmacocinética de tislelizumab.
Se debe evitar el uso de corticosteroides sistémicos y otros inmunosupresores al inicio, antes de empezar el tratamiento con tislelizumab, excepto para dosis bajas de corticosteroides sistémicos (10 mg/día de prednisona o equivalente), debido a su potencial interferencia con la actividad farmacodinámica y la eficacia de tislelizumab. Sin embargo, después de iniciar el tratamiento con tislelizumab se pueden utilizar corticosteroides sistémicos y otros inmunosupresores para tratar las
reacciones adversas inmunorrelacionadas (ver sección 4.4). Los corticosteroides también se pueden utilizar como medicación previa al uso de tislelizumab en combinación con quimioterapia, como profilaxis antiemética y/o para aliviar las reacciones adversas relacionadas con la quimioterapia.

  4.6 - Embarazo y Lactancia de TEVIMBRA 100 mg Concentrado para sol. para perfusión

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción

No se debe utilizar tislelizumab en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos, a menos que la situación clínica de la mujer requiera el tratamiento con tislelizumab. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos (métodos con menos de 1% de tasa de embarazo) durante el tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis de tislelizumab.

Embarazo

No hay datos sobre el uso de tislelizumab en mujeres embarazadas. En base a su mecanismo de acción, tislelizumab puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada.
No se han realizado estudios de reproducción animal con tislelizumab. Sin embargo, en modelos murinos de embarazo se ha observado que el bloqueo de la señalización de PD-1/PD-L1 altera la tolerancia al feto y supone un aumento de pérdidas fetales.
Es conocido que las IgG4 (inmunoglobulinas) humanas atraviesan la barrera placentaria. Por tanto, tislelizumab, al ser una variante de IgG4, tiene el potencial de ser transmitido de la madre al feto en desarrollo. Se debe advertir a las mujeres sobre el potencial riesgo para el feto.
No debe utilizarse Tislelizumab durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera el tratamiento con tislelizumab.

Lactancia

Se desconoce si tislelizumab se excreta en la leche materna. También se desconocen los efectos sobre los recién nacidos/niños lactantes y sobre la producción de leche.
Dado el potencial de aparición de reacciones adversas graves de Tevimbra en recién nacidos/niños lactantes, se debe advertir a las mujeres de que no den lactancia materna durante el tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis de Tevimbra.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos de los posibles efectos de tislelizumab sobre la fertilidad. No se han realizado estudios de toxicidad para la reproducción y el desarrollo con tislelizumab. En base a un estudio de toxicidad a dosis repetidas de 3 meses, no se observaron efectos notables en los órganos reproductivos de machos y hembras en monos cynomolgus cuando tislelizumab se administró a dosis de 3, 10 o 30 mg/kg cada 2 semanas durante 13 meses (administración de 7 dosis) (ver sección 5.3).

  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de TEVIMBRA 100 mg Concentrado para sol. para perfusión

La influencia de Tevimbra sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. En algunos pacientes, se ha notificado fatiga después de la administración de tislelizumab (ver sección 4.8).

  4.8 - Reacciones Adversas de TEVIMBRA 100 mg Concentrado para sol. para perfusión

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de tislelizumab en monoterapia está basada en los datos agrupados de 1 534 pacientes con diversos tipos de tumor que recibieron 200 mg de tislelizumab cada 3 semanas. La reacción adversa más frecuente fueron anemia (29,8 %), fatiga (23,9%) y aspartato aminotransferasa elevada (21,3 %). Las reacciones adversas de grado 3/4 más frecuentes fueron anemia (5,1 %), neumonía (4,4
%), hiponatremia (2,9 %), aspartato aminotransferasa elevada (2,6 %), hipertensión (2,3 %),
bilirrubina en la sangre elevada (2,1 %), neumonitis (2,0 %) y fatiga (2,0 %). El 1,1 % de los pacientes presentaron reacciones adversas que causaron la muerte. Las reacciones adversas que causaron la muerte fueron neumonía (0,72 %), hepatitis (0,07 %), función hepática anormal (0,07 %), neumonitis (0,07%), disnea (0,07%), disminución del apetito (0,07%) y recuento de plaquetas reducido (0,07%). De los 1 534 pacientes, el 40,8 % estuvieron expuestos a tislelizumab durante 6 meses o más, y el 24,0
% estuvieron expuestos durante 12 meses o más.
La seguridad de tislelizumab administrado en combinación con quimioterapia está basada en datos de
1 319 pacientes con adenocarcinoma G/UGE, CCEE o CPNM. Las reacciones adversas más frecuentes fueron neutropenia (65,6 %), anemia (63,6 %), trombocitopenia (48,8 %), náuseas (44,0 %), fatiga (43,1 %), disminución del apetito (41,8 %), aspartato aminotransferasas elevada (31,7 %), alanina aminotransferasa elevada (30,4 %), diarrea (22,7 %) y erupción (20,8 %). Las reacciones adversas de grado 3/4 más frecuentes fueron neutropenia (38,4 %), trombocitopenia
(13,3 %), anemia (13,3 %), fatiga (5,0 %), hipopotasemia (4,4 %), hiponatremia (3,9 %), neumonía (3,8 %), disminución del apetito (3,3 %), erupción (2,6 %), linfopenia (2,5 %), alanina aminotransferasa elevada (2,4 %), aspartato aminotransferasa elevada (2,4 %), diarrea (2,4 %), neumonitis (2,0 %) y hepatitis (2,0 %). El 1,1 % de los pacientes experimentaron reacciones adversas que causaron la muerte. Las reacciones adversas que causaron la muerte fueron neumonía (0,5 %), neumonitis (0,2 %), disnea (0,2 %), miocarditis (0,2 %), colitis (0,1 %), hipopotasemia (0,1 %) y miositis (0,1 %). De los 1 319 pacientes, el 57,1 % estuvieron expuestos a tislelizumab 6 meses o más, y el 29,7 % estuvieron expuestos durante 12 meses o más.

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 2 se presentan las reacciones adversas notificadas a partir de los datos agrupados de pacientes tratados con Tevimbra en monoterapia (N = 1 534) y en combinación con quimioterapia (N
= 1 319). Las reacciones adversas se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas de
MedDRA. Dentro de cada clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se clasifican por frecuencia, con la reacción más frecuente primero. La correspondiente categoría de frecuencia para cada reacción adversa es: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes
(≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones
adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 2 Reacciones adversas con Tevimbra en monoterapia (N=1 534) y en combinación con quimioterapia (N = 1 319)

	Tislelizumab en monoterapia N = 1534	Tislelizumab más quimioterapia N = 1 319
Reacciones adversas	Categoría de frecuencia (Todos los grados)	Categoría de frecuencia (Todos los grados)
Infecciones e infestaciones
Neumonía	Muy frecuentes*	Muy frecuentes*
Trastornos de la sangre y el sistema linfático
Anemia2	Muy frecuentes	Muy frecuentes
Trombocitopenia3	Frecuentes*	Muy frecuentes
Neutropenia4	Frecuentes	Muy frecuentes
Linfopenia5	Frecuentes	Muy frecuentes
Trastornos del sistema inmunológico
Síndrome de Sjögren	-	Poco frecuentes
Trastornos endocrinos
Hipotiroidismo6	Muy frecuentes	Muy frecuentes
Hipertiroidismo7	Frecuentes	Frecuentes
Tiroiditis8	Frecuentes	Poco frecuentes
Insuficiencia suprarenal9	Poco frecuentes	Poco frecuentes
Hipofisitis10	Raras	Poco frecuentes
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Hiperglucemia11	Frecuentes	Frecuentes
Hiponatremia12	Frecuentes	Muy frecuentes
Hipopotasemia13	Frecuentes	Muy frecuentes*
Diabetes mellitus14	Poco frecuentes	Frecuentes
Trastornos del sistema nervioso
Encefalitis15	-	Raras
Síndrome de Guillain-Barré	-	Raras
Miastenia grave	-	Raras
Trastornos oculares
Uveítis16	Poco frecuentes	Poco frecuentes
Trastornos cardiacos
Miocarditis17	Poco frecuentes	Frecuentes*
Pericarditis	Raras	Raras
Trastornos vasculares
Hipertensión18	Frecuentes	Frecuentes
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Tos	Muy frecuentes	Muy frecuentes
Disnea	Frecuentes**	Frecuentes*
Neumonitis19	Frecuentes**	Frecuentes*
Trastornos gastrointestinales
Náuseas	Muy frecuentes	Muy frecuentes
Diarrea20	Frecuentes	Muy frecuentes
Estomatitis21	Frecuentes	Muy frecuentes
Pancreatitis22	Frecuentes	Frecuentes
Colitis23	Poco frecuentes	Frecuentes*
Enfermedad celíaca	Raros	-
Trastornos hepatobiliares
Hepatitis24	Frecuentes*	Frecuentes

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción25	Muy frecuentes	Muy frecuentes
Prurito	Muy frecuentes	Frecuentes
Vitíligo26	Poco frecuentes	Poco frecuentes
Reacciones cutáneas graves27	Poco frecuentes	Raras
Síndrome de Stevens Johnson28	Frecuencia no conocida	Frecuencia no conocida
Necrólisis epidérmica tóxica28	Frecuencia no conocida*	Frecuencia no conocida*
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Artralgia	Frecuentes	Frecuentes
Mialgia	Frecuentes	Frecuentes
Miositis29	Poco frecuentes	Poco frecuentes*
Artritis30	Poco frecuentes	Frecuentes
Trastornos renales y urinarios
Nefritis31	Poco frecuentes	Poco frecuentes
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Fatiga32	Muy frecuentes	Muy frecuentes
Pirexia33	Muy frecuentes	Muy frecuentes
Disminución del apetito	Muy frecuentes*	Muy frecuentes
Exploraciones complementarias
Aumento de aspartato aminotransferasa	Muy frecuentes	Muy frecuentes
Aumento de alanina aminotransferasa	Muy frecuentes	Muy frecuentes
Aumento de bilirrubina en la sangre34	Muy frecuentes	Muy frecuentes
Aumento de fosfatasa alcalina en la sangre	Frecuentes	Frecuentes
Aumento de creatinina en la sangre	Frecuentes	Frecuentes
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Reacción relacionada con la perfusión35	Frecuentes	Frecuentes
1 Neumonía incluye los términos preferentes (TPs) de neumonía, infección del tracto respiratorio inferior, infección bacteriana del tracto respiratorio inferior, neumonía bacteriana, neumonía fúngica, neumonía estafilocócica, neumonía vírica y neumonía por pneumocystis jirovecii. 2 Anemia incluye los TPs de anemia y disminución de hemoglobina. 3 Trombocitopenia incluye los TPs de trombocitopenia, trombocitopenia inmunitaria y disminución del recuento de plaquetas. 4 Neutropenia incluye los TPs de neutropenia y disminución del recuento de neutrófilos. 5 Linfopenia incluye los TPs de linfopenia, disminución del recuento de linfocitos y disminución del porcentaje de linfocitos. 6 Hipotiroidismo incluye los TPs de hipotiroidismo, disminución de la tiroxina libre, disminución de la triyodotironina libre, disminución de la triyodotironina, hipotiroidismo primario, hipotiroidismo central y disminución de tiroxina. 7 Hipertiroidismo incluye los TPs de hipertiroidismo, disminución de la hormona estimulante de la tiroides en la sangre, aumento de la triyodotironina libre, aumento de la tiroxina libre, aumento de la tiroxina y aumento de la triyodotironina. 8 Tiroiditis incluye los TPs de tiroiditis, tiroiditis autoinmune y tiroiditis subaguda. 9 Insuficiencia suprarrenal incluye TPs de insuficiencia suprarrenal, deficiencia de glucocorticoides, insuficiencia suprarrenal inmunomediada e insuficiencia adrenocortical secundaria. 10 Hipofisitis incluye el TP de hipopituitarismo. 11 Hiperglucemia incluye TPs de hiperglucemia y aumento de glucosa en la sangre. 12 Hiponatremia incluye los TPs de hiponatremia y disminución de sodio en la sangre. 13 Hipopotasemia incluye los TPs de hipopotasemia y disminución del potasio en la sangre. 14 Diabetes mellitus incluye los TPs de diabetes mellitus, diabetes mellitus tipo 1, cetoacidosis diabética y diabetes autoinmune latente en adultos. 15 Encefalitis incluye el TP de encefalitis inmunomediada. 16 Uveítis incluye los TPs de uveítis, iritis, coriorretinitis e iridociclitis. 17 Miocarditis incluye los TPs de miocarditis, miocarditis inmunomediada y miocarditis autoinmune. 18 Hipertensión incluye los TPs de hipertensión, aumento de la tensión arterial e hipertensión esencial. 19 Neumonitis incluye los TPs de neumonitis, enfermedad pulmonar inmunomediada, enfermedad pulmonar intersticial y neumonía organizada. 20 Diarrea incluye los TPs de diarrea y movimientos intestinales frecuentes. 21 Estomatitis incluye TPs de estomatitis, úlceras en la boca, úlcera aftosa y erosión de la mucosa oral.

22 Pancreatitis incluye los TPs de pancreatitis, aumento de amilasa, aumento de lipasa y pancreatitis aguda.

23 Colitis incluye los TPs de colitis y enterocolitis inmunomediada.

24 Hepatitis incluye los TPs de hepatitis, alteración de la función hepática, hepatitis inmunomediada, daño hepático, lesión hepática inducida por fármacos, hepatotoxicidad y hepatitis autoinmune.

25 Erupción incluye los TPs de erupción, erupción maculo-papular, eccema, erupción eritematosa, dermatitis, dermatitis alérgica, erupción papular, urticaria, eritema, exfoliación de la piel, erupción por fármaco,

erupción macular, psoriasis, erupción pustular, dermatitis acneiforme, erupción prurítica, queratosis

liquenoide, dermatitis de mano, dermatitis inmunomediada, erupción folicular, dermatosis neutrofílica febril aguda, eritema nodoso y penfigoide.

26 Vitíligo incluye los TPs de vitíligo, hipopigmentación de la piel, despigmentación de la piel y leucodermia.

27 Reacción cutánea grave incluye el TP de eritema multiforme.

28 Experiencia poscomercialización.

29 Miositis incluye los TPs de miositis, rabdomiólisis y miositis inmunomediada.

30 Artritis incluye los TPs de artritis, artritis inmunomediada y poliartritis.

31 Nefritis incluye TPs de nefritis, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, nefritis inmunomediada y nefritis tubulointersticial.

32 Fatiga incluye los TPs de fatiga, astenia, malestar y letargia.

33 Pirexia incluye los TPs de pirexia y temperatura corporal elevada.

34 Aumento de bilirrubina en la sangre incluye los TPs de aumento de bilirrubina en la sangre, aumento de bilirrubina conjugada, aumento de bilirrubina no conjugada en la sangre e hiperbilirrubinemia.

35 Reacción relacionada con la perfusión incluye los TPs de reacción relacionada con la perfusión, erupción, escalofríos, rinitis alérgica, urticaria, hipersensibilidad medicamentosa, hipersensibilidad de tipo I, edema laríngeo, erupción eritematosa, erupción prurítica, edema de labio, hinchazón de labio, hinchazón de boca,

hinchazón de cara, edema de lengua, reacción anafiláctica, edema de córnea, dermatitis alérgica, erupción

medicamentosa, edema de cara, hinchazón gingival y prurito alérgico. Se han notificado casos de anafilaxis, incluyendo reacción anafiláctica y shock anafiláctico, en el marco poscomercialización.

*incluyendo casos mortales

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Los datos que se presentan a continuación reflejan la información de reacciones adversas al fármaco significativas para tislelizumab en monoterapia en ensayos clínicos. Los detalles para las reacciones adversas significativas de tislelizumab cuando se administra en combinación con quimioterapia se presentan si se observaron diferencias clínicamente relevantes respecto a tislelizumab en monoterapia.

Neumonitis inmunorrelacionada

En pacientes tratados con tislelizumab en monoterapia, se observaron casos de neumonitis inmunorrelacionada en un 5,4 % de los pacientes, incluyendo acontecimientos de grado 1 (1,3%), grado 2 (2,2 %), grado 3 (1,6 %), grado 4 (0,3%) y grado 5 (0,1 %).
La mediana de tiempo desde la primera dosis hasta el inicio del acontecimiento fue de 3,3 meses (intervalo: 1,0 día a 26,2 meses), y la mediana de duración desde la aparición hasta la resolución fue de 6,1 meses (intervalo: 1,0+ día a 33,9+ meses). + indica una observación censurada, con acontecimientos ocurriendo en el momento del análisis. Se suspendió el tratamiento con tislelizumab de forma permanente en un 2,0 % de los pacientes y se interrumpió en un 1,9 % de los pacientes. La neumonitis se resolvió en un 48,2 % de pacientes.
En pacientes tratados con tislelizumab como monoterapia, apareció neumonitis de forma más frecuente en pacientes con antecedentes de radiación torácica previa (7,8 %) que en pacientes que no habían recibido radiación torácica previa (3,8 %).
Se observó neumonitis en el 9,1 % de los pacientes con CPNM tratados con tislelizumab en combinación con quimioterapia. En los pacientes con CPNM tratados con tislelizumab en monoterapia, se produjo neumonitis en el 6,0 % de los casos.

Hepatitis inmunorrelacionada

En pacientes tratados con tislelizumab en monoterapia, se observaron casos de hepatitis inmunorrelacionada en el 1,1% de los pacientes, incluyendo acontecimientos de grado 1 (0,1%), grado 2 (0,2 %), grado 3 (0,5 %), grado 4 (0,3 %) y grado 5 (0,1%).
La mediana de tiempo desde la primera dosis hasta el inicio del acontecimiento fue de 22,0 días
(intervalo: 4,0 días a 2,7 meses), y la mediana de duración desde la aparición hasta la resolución fue de
1,9 meses (intervalo: 6,0 días a 6,6 meses). Se suspendió tislelizumab de forma permanente en un 0,1
% de los pacientes y el tratamiento con tislelizumab se interrumpió en un 0,6 % de los pacientes por hepatitis inmunorrelacionada. La hepatitis se resolvió en un 64,7 % de pacientes.

Reacciones adversas inmunorrelacionadas

En pacientes tratados con tislelizumab en monoterapia, se observaron reacciones adversas inmunorrelacionadas en la piel en un 13,4 % de los pacientes, incluyendo acontecimientos de grado 1 (9,0 %), grado 2 (3,7 %), grado 3 (0,7 %) y grado 4 (0,1 %).
La mediana de tiempo desde la primera dosis hasta el inicio del acontecimiento fue de 1,6 meses
(intervalo: 1,0 día a 25,8 meses). La mediana de duración desde la aparición hasta la resolución fue de
1,7 meses (intervalo: 1,0 día a 35,4+ meses). + indica una observación censurada, con acontecimientos ocurriendo en el momento del análisis. Se suspendió tislelizumab de forma permanente en un 0,1 % de
los pacientes, y el tratamiento con tislelizumab se interrumpió en un 0,8 % de los pacientes. Las
reacciones adversas cutáneas se resolvieron en un 68,9 % de pacientes.
Se han notificado casos de SSJ y NET a partir de la experiencia poscomercialización, algunos de ellos con desenlace mortal (ver secciones 4.2 y 4.4).

Colitis inmunorrelacionada

En pacientes tratados con tislelizumab en monoterapia, se observó colitis inmunorrelacionada en un
0,5% de los pacientes, incluyendo acontecimientos de grado 1 (0,1 %), grado 2 (0,3 %) y grado 3 (0,1%).
La mediana de tiempo desde la primera dosis hasta el inicio del acontecimiento fue de 10,1 meses (intervalo: 12,0 días a 28,2 meses), y la mediana de duración desde la aparición hasta la resolución fue de 27,0 días (intervalo: 2,0 días a 6,5 meses). Se suspendió tislelizumab de forma permanente en un
0,1 % de los pacientes y el tratamiento con tislelizumab se interrumpió en un 0,2 % de los pacientes. La colitis se resolvió en un 87,5 % de pacientes.

Miositis/rabdomiólisis inmunorrelacionada

En pacientes tratados con tislelizumab en monoterapia, se observó miositis/rabdomiólisis inmunorrelacionada en un 0,9% de los pacientes, incluyendo acontecimientos de grado 1 (0,3 %),
grado 2 (0,3%) y grado 3 (0,3%).
La mediana de tiempo desde la primera dosis hasta el inicio del acontecimiento fue de 1,5 meses (intervalo: 15,0 días a 11,7 meses), y la mediana de duración desde la aparición hasta la resolución fue de 1,2 meses (intervalo: 5,0 días a 5,2 meses). Se suspendió tislelizumab de forma permanente en un
0,3 % de los pacientes y el tratamiento con tislelizumab se interrumpió en un 0,5 % de los pacientes. La miositis/rabdomiólisis se resolvieron en un 71,4 % de pacientes.

Endocrinopatías inmunorrelacionadas

Alteraciones tiroideas

Hipotiroidismo:
En pacientes tratados con tislelizumab en monoterapia, se observó hipotiroidismo en un 14,3 % de los pacientes, incluyendo acontecimientos de grado 1 (6,6 %), grado 2 (7,6 %) y grado 4 (0,1%).
La mediana de tiempo desde la primera dosis hasta el inicio del acontecimiento fue de 3,5 meses
(intervalo: 1,0 día a 29,0 meses). La mediana de duración desde la aparición hasta la resolución fue de
12,5 meses (intervalo: 1,0+ día a 37,3+ meses). + indica una observación censurada, con acontecimientos ocurriendo en el momento del análisis. No se suspendió tislelizumab de forma permanente en ningún paciente y el tratamiento con tislelizumab se interrumpió en un 0,5 % de los pacientes. El hipotiroidismo se resolvió en un 33,6 % de pacientes.
Hipertiroidismo:
En pacientes tratados con tislelizumab en monoterapia, se observó hipertiroidismo en un 5,0 % de los pacientes, incluyendo acontecimientos de grado 1 (4,4 %) y grado 2 (0,6 %).
La mediana de tiempo desde la primera dosis hasta el inicio del acontecimiento fue de 2,1 meses (intervalo: 6,0 días a 25,6 meses). La mediana de duración desde la aparición hasta la resolución fue de 1,4 meses (intervalo: 5,0 días a 29,0+ meses). + indica una observación censurada, con acontecimientos ocurriendo en el momento del análisis. Se suspendió tislelizumab de forma permanente en un 0,1% de los pacientes y el tratamiento con tislelizumab se interrumpió en un 0,1 % de los pacientes. El hipotiroidismo se resolvió en un 76,3 % de pacientes.
Tiroiditis:
En pacientes tratados con tislelizumab en monoterapia, se observaron casos de tiroiditis en un 1,2 %
de los pacientes, incluyendo acontecimientos de grado 1 (0,6 %) y grado 2 (0,6%).
La mediana de tiempo desde la primera dosis hasta el inicio del acontecimiento fue de 2,1 meses (intervalo: 20,0 días a 20,7 meses). La mediana de duración desde la aparición hasta la resolución fue de 4,9 meses (intervalo: 20,0 días a 26,1+ meses). + indica una observación censurada, con acontecimientos ocurriendo en el momento del análisis. No se suspendió tislelizumab de forma permanente en ningún paciente y el tratamiento con tislelizumab se interrumpió en un 0,1% de los pacientes. La tiroiditis se resolvió en un 50,0 % de pacientes.

Insuficiencia suprarrenal

En pacientes tratados con tislelizumab en monoterapia, se observó insuficiencia suprarrenal en un
0,4 % de los pacientes, incluyendo acontecimientos de grado 2 (0,2 %), grado 3 (0,1%) y grado 4 (0,1%).
La mediana de tiempo desde la primera dosis hasta el inicio del acontecimiento fue de 7,9 meses (intervalo: 1,3 meses a 16,9 meses). La mediana de duración desde la aparición hasta la resolución no se pudo evaluar en base a los datos disponibles (intervalo: 1,0 mes a 18,2+ meses). + indica una observación censurada, con acontecimientos ocurriendo en el momento del análisis. No se suspendió tislelizumab de forma permanente en ningún paciente y el tratamiento con tislelizumab se interrumpió en un 0,3 % de los pacientes. La insuficiencia suprarrenal se resolvió en el 33,3 % de pacientes.

Hipofisitis

En pacientes tratados con tislelizumab en monoterapia, se observaron casos de hipofisitis (grado 2) en un 0,2 % de los pacientes.
La mediana de tiempo desde la primera dosis hasta el inicio del acontecimiento fue de 8,3 meses (intervalo: 22,0 días a 9,0 meses). La mediana de duración desde la aparición hasta la resolución no se pudo evaluar a partir de los datos disponibles (intervalo: 13,0+ meses a 23,3+ meses). + indica una observación censurada, con acontecimientos en curso en el momento del análisis. Tislelizumab no se interrumpió ni se suspendió de forma permanente en ningún paciente. La hipofisitis no se resolvió en ningún paciente.

Diabetes mellitus de tipo 1

En pacientes tratados con tislelizumab en monoterapia, se observó diabetes mellitus de tipo 1 en un
0,9 % de los pacientes, incluyendo acontecimientos de grado 1 (0,1%), grado 2 (0,5 %) y grado 3 (0,3%).
La mediana de tiempo desde la primera dosis hasta el inicio del acontecimiento fue de 5,3 meses (intervalo: 8,0 días a 33,2 meses). La mediana de duración desde la aparición hasta la resolución fue de 3,3 meses (intervalo: 5,0 días a 30,1+ meses). + indica una observación censurada, con acontecimientos ocurriendo en el momento del análisis. Se suspendió tislelizumab de forma permanente en un 0,1% de los pacientes y el tratamiento con tislelizumab se interrumpió en un 0,1% de los pacientes. La diabetes mellitus tipo 1 se resolvió en un 28,6 % de pacientes.

Nefritis y alteración renal inmunorrelacionada

En pacientes tratados con tislelizumab en monoterapia, se observó nefritis y alteración renal en un
0,3 % de los pacientes, incluyendo acontecimientos de grado 1 (0,1 %), grado 2 (0,1 %) y grado 3 (0,1 %).
La mediana de tiempo desde la primera dosis hasta el inicio del acontecimiento fue de 1,5 meses (intervalo: 15,0 días a 12,1 meses). La mediana de duración desde la aparición hasta la resolución no se pudo evaluar a partir de los datos disponibles (intervalo: 9,0 días a 16,2+ meses). + indica una observación censurada, con acontecimientos ocurriendo en el momento del análisis. Se suspendió tislelizumab de forma permanente en un 0,1 % de los pacientes y el tratamiento con tislelizumab se interrumpió en un 0,1 % de los pacientes. La nefritis inmunorrelacionada y la alteración renal se resolvió en un 50,0% de los pacientes.

Miocarditis inmunorrelacionada

En pacientes tratados con tislelizumab en monoterapia, se observaron casos de miocarditis inmunorrelacionada en un 0,8 % de los pacientes, incluyendo acontecimientos de grado 1 (0,3 %),
grado 2 (0,3 %), grado 3 (0,2%) y grado 4 (0,1%).
La mediana de tiempo desde la primera dosis hasta el inicio del acontecimiento fue de 1,6 meses (intervalo: 14,0 días a 6,1 meses), y la mediana de duración desde la aparición hasta la resolución fue de 5,1 meses (intervalo: 4,0 días a 26,4+ meses). + indica una observación censurada, con acontecimientos en curso en el momento del análisis. Se suspendió tislelizumab de forma permanente en un 0,5 % de los pacientes y el tratamiento con tislelizumab se interrumpió en un 0,4 % de los pacientes. La miocarditis se resolvió en un 53,8 % de pacientes.
Se produjo miocarditis en el 1,2 % de los pacientes tratados con tislelizumab en combinación con quimioterapia, incluyendo de grado 5 (0,2 %).

Efectos de la clase de inhibidores de los puntos de control inmunitario

Se han notificado casos de las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento con otros inhibidores de los puntos de control inmunitario que también pueden producirse durante el tratamiento
con tislelizumab: insuficiencia pancreática exocrina.

Reacciones relacionadas con la perfusión

En pacientes tratados con tislelizumab en monoterapia, se observaron reacciones relacionadas con la perfusión en un 2,9 % de los pacientes, incluyendo acontecimientos de grado 3 (0,13 %). Se suspendió
tislelizumab de forma permanente en un 0,07 % de los pacientes y el tratamiento con tislelizumab se
interrumpió en un 0,07 % de los pacientes.
Se han notificado casos de anafilaxis, incluyendo reacción anafiláctica y shock anafiláctico, en el marco poscomercialización.

Anomalías en los valores de laboratorio

En pacientes tratados con tislelizumab en monoterapia, la proporción de pacientes que presentaron un cambio a resultados anómalos de laboratorio respecto al inicio de grado 3 o 4 fue el siguiente: 0,1%
aumento de hemoglobina, 4,8 % disminución de hemoglobina, 0,9% disminución de leucocitos, 9,7 %
disminución de linfocitos, 0,07 % para aumento de linfocitos, 1,9 % disminución de neutrófilos, 1,2 %
disminución de plaquetas, 2,2 % aumento de alanina aminotransferasa, 0,7 % disminución de albúmina, 2,5 % aumento de fosfatasa alcalina, 3,4 % aumento de aspartato aminotransferasa, 2,3 % aumento de bilirrubina, 2,1 % aumento de creatinina quinasa, 0,9% aumento de creatina, 0,9% aumento de potasio, 2,5 % disminución de potasio, 0,1 % aumento de sodio, 6,0 % disminución de sodio.
En pacientes tratados con tislelizumab en combinación con quimioterapia, la proporción de pacientes que presentaron un cambio a resultados anómalos de laboratorio respecto al inicio, de grado 3 o 4 fue el siguiente: 12,9 % disminución de hemoglobina, 18,8 % disminución de leucocitos, 14,8 % disminución de linfocitos, 0,1 % aumento de linfocitos, 39,8 % disminución de neutrófilos, 13,2 % disminución de plaquetas, 4,4 % aumento de alanina aminotransferasa, 0,6 % disminución de albúmina, 0,9 % aumento de fosfatasa alcalina, 4,0 % aumento de aspartato aminotransferasa, 2,1 % aumento de bilirrubina, 2,1 % aumento de creatina quinasa, 2,4 % aumento de creatinina, 0,4 % disminución de glucosa, 1,8 % aumento de glucosa, 1,8 % aumento de potasio, 8,6 % disminución de potasio, 0,4 % aumento de sodio y 11,7 % disminución de sodio.

Inmunogenicidad

De los 2 686 pacientes en los que se pudo evaluar los anticuerpos antifármaco (AAF), tratados a la dosis recomendada de 200 mg una vez cada 3 semanas con tislelizumab en monoterapia o en
combinación con quimioterapias, el 19,5 % de los pacientes tuvieron resultados positivos de AAF
debido al tratamiento, y se detectaron anticuerpos neutralizantes (AcN) en un 1,0 % de los pacientes. Un análisis farmacocinético de población mostró que la presencia de AAF fue una covariable del
aclaramiento estadísticamente significativa; sin embargo, la presencia de AAF contra tislelizumab
parece no tener un impacto clínicamente relevante sobre la farmacocinética o la eficacia.
Entre los pacientes con AAF evaluables que recibieron 200 mg cada 3 semanas, se observaron las siguientes tasas de eventos adversos (EAs) para la población AAF positiva comparado con la
población AAF negativa, respectivamente: EAs de grado ≥3: 51,7 % frente a 41,2 %, eventos adversos graves (EAGs) 37,9 % frente a 31,0 %. EAGs que suponen una interrupción del tratamiento con
tislelizumab 12,1 % frente a 10,7 % (con la monoterapia); AA de grado ≥3, 78,5 % frente a 74,5 %; AAG, 44,7 % frente a 41,5 %; AA causantes de la suspensión del tratamiento con tislelizumab, 14,4 %
frente a 13,8 % (con el tratamiento combinado).
Los pacientes que desarrollaron AAF debido al tratamiento tendieron a presentar una peor salud global y unas características de la enfermedad al inicio que pueden confundir la interpretación del análisis de
seguridad. Los datos disponibles no permiten extraer conclusiones firmes sobre posibles patrones de
reacciones adversas al fármaco.

Pacientes de edad avanzada

No se observaron diferencias generales respecto a la seguridad con tislelizumab en monoterapia o en combinación con quimioterapia entre pacientes de <65 años de edad y pacientes entre 65 y 74 años de edad. Los datos de pacientes de 75 años de edad y mayores son demasiado limitados para extraer conclusiones.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

  4.9 - Sobredosificación de TEVIMBRA 100 mg Concentrado para sol. para perfusión

No se dispone de información acerca de sobredosis con tislelizumab. En caso de sobredosis, se debe controlar estrechamente a los pacientes para detectar signos o síntomas de reacciones adversas al fármaco, y se debe iniciar inmediatamente el tratamiento sintomático adecuado.

  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de TEVIMBRA 100 mg Concentrado para sol. para perfusión

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales y conjugados anticuerpos-fármacos, código ATC: L01FF09

Mecanismo de acción

Tislelizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado variante de tipo G4 (IgG4) frente a PD-1, que se une al dominio extracelular de PD-1 humano. Bloquea de forma competitiva la unión de PD-L1 y PD-L2, inhibiendo la señalización negativa mediada por PD-1 y aumentando la actividad funcional en células T, en ensayos celulares in vitro.

Eficacia clínica y seguridad

Cáncer de pulmón no microcítico

Tratamiento de primera línea de CPNM no escamoso: BGB-A317-304

BGB-A317-304 fue un estudio fase III, abierto, aleatorizado, multicéntrico para investigar la eficacia y seguridad de tislelizumab en combinación con platino-pemetrexed frente a platino-pemetrexed solos, como tratamiento de primera línea de pacientes con CPNM no escamoso localmente avanzado, que no habían recibido quimioterapia previa, que no eran candidatos a resección quirúrgica o a quimiorradiación basada en platino, o de pacientes con CPNM no escamoso metastásico.
El estudio excluyó a pacientes con metástasis cerebrales o leptomeníngeas activas, mutaciones conocidas en EGFR o translocaciones de ALK sensibles a tratamientos dirigidos con inhibidores disponibles, enfermedad autoinmune activa, o cualquier enfermedad que requería tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otros tratamientos inmunosupresores.
Se aleatorizaron un total de 334 pacientes (2:1) para recibir 200 mg de tislelizumab combinado con
500 mg/m2 de pemetrexed y 5 mg/ml/min AUC de carboplatino o 75 mg/m2 de cisplatino (grupo
T+PP, N = 223) o 500 mg/m2 de pemetrexed y 5 mg/ml/min AUC de carboplatino o 75 mg/m2 de cisplatino (grupo PP, N = 111). La elección del platino (cisplatino o carboplatino) fue decisión del investigador.
Se administró el tratamiento en ciclos de 3 semanas. Tras la administración de 4, 5 o 6 ciclos de quimioterapia o tislelizumab combinado con quimioterapia a elección del investigador, los pacientes en el grupo T+PP recibieron 200 mg de tislelizumab junto con 500 mg/m2 de pemetrexed en un ciclo
de 3 semanas hasta progresión de la enfermedad o toxicidad no aceptable: los pacientes en el grupo PP recibieron sólo 500 mg/m2 de pemetrexed hasta progresión de la enfermedad o toxicidad no aceptable, y aquellos con progresión de la enfermedad confirmada por un Comité de Revisión Independiente (CRI) tuvieron la opción de cruzar al tratamiento con tislelizumab en monoterapia en ciclos de
3 semanas.
Se estratificó la aleatorización por expresión de PD-L1 en células tumorales (CT) (<1 % frente a 1 % a
49 % frente a ≥50 %) y estadio de la enfermedad (IIIB frente a IV), según la clasificación del
“American Joint Committee on Cancer (AJCC)”, 7ª edición del Manual de Estadios de Cáncer. Se evaluó la expresión de PD-L1 en un laboratorio central utilizando el test Ventana PD-L1 (SP263) que identificó la tinción de PD-L1 en las células tumorales. Se realizaron evaluaciones del tumor cada
6 semanas durante los primeros 6 meses, posteriormente cada 9 semanas durante los segundos
6 meses, y después cada 12 semanas.

Las características basales de los pacientes del estudio BGB-A317-304 fueron: mediana de edad de

61 años (intervalo: 25 a 75), 29 % a partir de 65 años de edad; 74 % hombres; 100 % asiáticos (todos incluidos en China); 23,4 % con estado funcional ECOG 0 y 76,6 % con ECOG 1; 18,3 % con estadio IIIB de la enfermedad; 26,6 % con estado de reordenamiento de ALK desconocido y 73,4 % con reordenamiento de ALK negativo; 36,2 % no habían sido nunca fumadores; 5,4 % con metástasis cerebrales. Estaban equilibradas las características de edad, sexo, estado funcional ECOG, estadio de la enfermedad, situación de fumador, puntuación de PD-L1 en TC y tratamientos anticancerosos previos entre los grupos de tratamiento.
La variable primaria de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP) por RECIST v1.1 evaluada por un CRI en un análisis de intención de tratar (ITT). Las variables secundarias de eficacia incluyeron supervivencia global (SG), tasa de respuesta objetiva (TRO), y duración de la respuesta (DdR) según el CRI y según el investigador.
El estudio alcanzó su variable primaria en el análisis intermedio (fecha de corte 23-Ene-2020), presentando una mejoría estadísticamente significativa en SLP con T+PP, comparado con PP. El hazard ratio estratificado fue de 0,65 (IC 95%: 0,47, 0,91; p = 0,0054), con una mediana de SLP de
9,7 meses con T+PP y 7,6 meses con PP. La mediana del tiempo de seguimiento de SG calculada por la metodología de Kaplan-Meier reversa fue de 9,9 meses en el grupo T+PP y de 9,7 meses en el
grupo PP.
Los resultados de eficacia del análisis final (fecha de corte 26-Oct-2020) coincidieron con los del análisis intermedio. En el análisis final, la mediana del tiempo de seguimiento de SG calculada por la metodología de Kaplan-Meier reversa fue de 18,4 meses en el grupo T+PP y de 18,0 meses en el grupo PP.
De los 334 pacientes del estudio BGB-A317-304, 110 (33 %) pacientes tenían expresión de PD-L1
≥50 %. De estos, 74 pacientes estaban en el grupo de tislelizumab y quimioterapia y 36 pacientes, en el grupo de placebo y quimioterapia. Los resultados de eficacia de los pacientes con expresión de PD- L1 en las células tumorales ≥50 % del análisis final se muestran en la Tabla 3 y la curva de Kaplan- Meier de la SLP y la SP se presenta en las Figuras 1 y 2, respectivamente.

Tabla 3 Resultado de eficacia en BGB-A317-304 en los pacientes con expresión de PD-L1

≥50 %

Variable	Tislelizumab + Pemetrexed + Platino (N = 74)	Pemetrexed + Platino (N = 36)
SLP
Acontecimientos, n (%)	33 (44,6)	22 (61,1)
Mediana de SLP (meses) (IC 95%)	14,6 (11,5, NE)	4,6 (3,5, 9,7)
Hazard ratio estratificadoa (IC 95%)	0,31 (0,18, 0,55)
SG
Muertes, n (%)	24 (32,4)	20 (55,6)
Mediana de SG (meses) (IC 95%)	NE (NE, NE)	13,1 (5,6, NE)
Hazard ratio estratificadoa (IC 95%)	0,39 (0,22, 0,71)
Mejor respuesta global, n (%)c
TROb, n (%)	52 (70,3)	11 (30,6)
IC 95%c	(58,5, 80,3)	(16,3, 48,1)
DdRb
Mediana de DdR (meses) (IC 95%)	NE (13,2, NE)	8,5 (3,3, NE)
SLP = supervivencia libre de progresión; IC = intervalo de confianza; SG = supervivencia global; TRO = tasa de respuesta objetiva; DdR = duración de respuesta; NE = no estimable. Las medianas se estimaron por el método de Kaplan-Meier con ICs 95% estimados utilizando el método de Brookmeyer y Crowley. a Hazard ratio se estimó por un modelo Cox estratificado con el grupo pemetrexed+platino como grupo de

referencia y se estratificó según el estadio de la enfermedad (IIIB frente a IV).

b La SLP se basó en la evaluación del CRI y la TRO/DdR se basó en la respuesta confirmada por el CRI.

c IC 95% se calculó utilizando el método Clopper-Pearson.

Figura 1 Gráfico de Kaplan-Meier de la SLP en los pacientes de BGB-A317-304 con PD-L1

≥50 %

0 Even ts

(% )

M edian

(95% C I)

H azard ratio

(95% C I)

90 T +P P 33(44.6) 14.6(11.5-N E ) 0.313[0.178- 0.547]

80

70

60

50

40

30

20

10

T +PP

PP 22(61.1) 4.6(3.5-9.7)

0 PP

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

N.º en riesgo

Tiempo (meses)

	64	53	45	36	21	9	3	2	0
PP	36	18	9	7	4	1	1	0	0	0

Figura 2 Gráfico de Kaplan-Meier de la SG en los pacientes de BGB-A317-304 con PD-L1

≥50 %

N.º en riesgo

Tiempo (meses)

Tratamiento de primera línea de CPNM escamoso: BGB-A317-307

BGB-A317-307 fue un estudio fase III, abierto, aleatorizado, multicéntrico para comparar la eficacia y seguridad de tislelizumab en combinación con paclitaxel más carboplatino o nab-paclitaxel más
carboplatino con la de paclitaxel más carboplatino solos, como tratamiento de primera línea de
pacientes con CPNM escamoso localmente avanzado, que no habían recibido quimioterapia previa, que no eran candidatos a resección quirúrgica o a quimiorradiación basada en platino, o de pacientes con CPNM escamoso metastásico.
El estudio excluyó a pacientes con metástasis cerebrales o leptomeníngeas activas, mutaciones conocidas en EGFR o translocaciones de ALK sensibles a tratamientos dirigidos con inhibidores disponibles, enfermedad autoinmune activa, o cualquier enfermedad que requería tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otros tratamientos inmunosupresores.
Se aleatorizaron un total de 360 pacientes (1:1:1) para recibir 200 mg de tislelizumab combinado con
175 mg/m2 de paclitaxel y 5 mg/ml/min AUC de carboplatino (grupo T+PC, N = 120), o 200 mg tislelizumab combinado con 100 mg/m2 de nab-paclitaxel y 5 mg/ml/min AUC de carboplatino (grupo
T+nPC, N = 119), o 175 mg/m2 de paclitaxel y 5 mg/ml/min AUC de carboplatino (grupo PC, N = 121).
Se administró el tratamiento en ciclos de 3 semanas, hasta que el paciente completó la administración de 4 a 6 ciclos de quimioterapia o tislelizumab combinado con quimioterapia a elección del investigador. Los pacientes en los grupos T+nPC y T+PC recibieron tislelizumab hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes en el grupo PC con progresión de la enfermedad tuvieron la opción de cruzar para recibir tislelizumab en monoterapia en ciclos de 3 semanas.
Se estratificó la aleatorización por expresión de PD-L1 en células tumorales (CT) (<1 % frente a 1 % a
49 % frente a ≥50 %) y el estadio del tumor (IIIB frente IV), según la clasificación del “American
Joint Committee on Cancer (AJCC)”, 7ª edición del Manual de Estadios de Cáncer. Se evaluó la expresión de PD-L1 en un laboratorio central utilizando el test Ventana PD-L1 (SP263) que identificó
la tinción de PD-L1 en las células tumorales. Se realizaron evaluaciones del tumor cada 6 semanas
durante los primeros 6 meses, posteriormente cada 9 semanas durante el resto del primer año, y después cada 12 semanas hasta progresión de la enfermedad.
Las características basales de la población del estudio fueron: mediana de edad 62,0 años (intervalo:
34 a 74), 35,3 % de 65 o más años de edad; 91,7 % hombres; 100 % asiáticos (todos incluidos en
China), 23,6 % con estado funcional ECOG 0 y 76,4 % con ECOG 1; 33,9 % diagnosticados con estadio IIIB y 66,1 % con estadio IV al inicio; 16,4 % no habían sido nunca fumadores; 38,3% con expresión de PD-L1 en CT de <1 %, 25,3 % con expresión de PD-L1 en CT ≥1 % y ≤49 %, 34,7 % con expresión de PD-L1 en CT ≥50 %. Estaban equilibradas las características de edad, sexo, estado funcional ECOG, estadio de la enfermedad, situación de fumador, expresión de PD-L1 en CT y tratamientos anticancerosos previos entre los grupos de tratamiento.
La variable de eficacia primaria fue la supervivencia libre de progresión (SLP) según la valoración del CRI por RECIST v1.1 en el análisis ITT que se realizó para analizar secuencialmente en los grupos T+PC frente a PC y los grupos T+nPC frente a PC. Las variables de eficacia secundaria incluyeron supervivencia global (SG), tasa de respuesta objetiva (TRO) y duración de la respuesta (DdR) según el CRI y según el investigador.
El estudio alcanzó la variable primaria en el análisis intermedio (fecha de corte 06-Dic-2019), presentando mejorías estadísticamente significativas en SLP con tislelizumab en combinación con paclitaxel y carboplatino (grupo T+PC) y tislelizumab en combinación con nab-paclitaxel y carboplatino (grupo T+nPC) comparado con paclitaxel y carboplatino solos (grupo PC). El HR estratificado (grupo T+PC frente a grupo PC) fue de 0,48 (IC 95 %: 0,34, 0,69; p < 0,0001). El HR estratificado (grupo T+nPC frente a grupo PC) fue de 0,45 (IC 95 %: 0,32, 0,64; p < 0,0001). La mediana de la SLP fue de 7,6 meses en el grupo T+PC, de 7,6 meses en el grupo T+nPC y de
5,4 meses en el grupo PC. La mediana del tiempo de seguimiento de SG calculada por la metodología de Kaplan-Meier reversa fue de 8,8 meses en el grupo T+PC, de 8,8 meses en el grupo T+nPC y de
8 meses en el grupo PC.
El análisis final (fecha de corte 30-Sep-2020) reveló resultados coincidentes con los del análisis intermedio. En el análisis final, la mediana del tiempo de seguimiento de SG calculada por la metodología de Kaplan-Meier reversa fue de 18,8 meses en el grupo T+PC, de 18,9 meses en el grupo T+nPC y de 18,1 meses en el grupo PC.
En la Tabla 4, la Figura 3 y la Figura 4 se presentan los resultados de eficacia para el análisis final.

Tabla 4 Resultados de eficacia en BGB-A317-307

Variable	Tislelizumab + Paclitaxel + Carboplatino (N = 120)	Tislelizumab + nab-Paclitaxel + Carboplatino (N = 119)	Paclitaxel + Carboplatino (N = 121)
SLP
Acontecimientos, n (%)	80 (66,7)	79 (66,4)	86 (71,1)
Mediana de SLP (meses) (IC 95%)	7,7 (6,7, 10,4)	9,6 (7,4, 10,8)	5,5 (4,2, 5,6)
Hazard ratio estratificadoa (IC 95%)	0,45 (0,33, 0,62)	0,43 (0,31, 0,60)	-
SG
Muertes, n (%)	48 (40,0)	47 (39,5)	52 (43,0)
Mediana de SG (meses) (IC 95%)	22,8 (19,1, NE)	NE (18,6, NE)	20,2 (16,0, NE)
Hazard ratio estratificado (IC 95%)	0,68 (0,45, 1,01)	0,752 (0,50, 1,12)	-
TROb
TRO, n (%)	74 (61,7)	74 (62,2)	45 (37,2)
IC 95%	(52,4, 70,4)	(52,8, 70,9)	(28,6, 46,4)
DdRb
Mediana de DdR (meses) (IC 95%)	13,2 (7,85, 18,79)	10,4 (8,34, 17,15)	4,8 (4,04, 5,72)
SLP = supervivencia libre de progresión; IC = intervalo de confianza; SG = supervivencia global; TRG = tasa de respuesta objetiva; DdR = duración de respuesta; NE = no estimable. a Estratificado por factores de estratificación: estadio de la enfermedad (IIIB frente a IV) y expresión PD-L1 en células tumorales (≥50% CT frente a 1% a 49% CT frente a <1% CT). b La SLP se basó en la evaluación del CRI y la TRO/DdR se basó en la respuesta confirmada por el CRI

Figura 3 Gráfica de Kaplan-Meier de SLP en BGB-A317-307 por CRI

Grupo T+PC frente a grupo T+nPC frente a grupo PC

100

90

80

70

60

T+PC: Acontecimientos (%) = 80 (66,7) Mediana (IC 95%): 7,7 (6,7-10,4) T+nPC: Acontecimientos (%) = 79 (66,4) Mediana (IC 95%): 9,6 (7,4-10,8) PC: Acontecimientos (%) = 86 (71,1) Mediana (IC 95%): 5,5 (4,2-5,6)

HR (IC 95%) T+PC vs. PC = 0,45 [0,33-0,62] HR (IC 95%) T+nPC vs. PC = 0,43 [0,31-0,60]

50
40
30
20
10
0
	0	3	6		9		12	15	18	21	24
Número de pacientes aún en riesgo Tiempo (meses)
Tiempo	0	3	6		9		12	15	18	21	24
T+PC	120	97	66		51		37	27	13	2	0
T+nPC	119	99	66		55		31	20	15	3	0
PC	121	74	31		13		8	5	4	1	0

IC = Intervalo de confianza; T+PC = tislelizumab+paclitaxel+carboplatino; T+nPC =

tislelizumab+nab-paclitaxel+carboplatino; PC = paclitaxel+carboplatino.

Figura 4 Gráfica de Kaplan-Meier de SG en BGB-A317-307

Grupo T+PC frente a grupo T+nPC frente a grupo PC

HR (IC 95 %) T+PC vs. PC = 0,68 [0,46-1,01] HR (IC 95 %) T+nPC vs. PC = 0,75 [0,50-1,12]

T+PC: Acontecimientos (%) = 48 (40,0) Mediana (IC 95 %): 22,8 (19,1, NE) T+nPC: Acontecimientos (%) = 47 (39,5) Mediana (IC 95 %): NE (18.6, NE) PC: Acontecimientos (%) = 52 (43,0) Mediana (IC 95 %): 20,2 (16,0, NE)

Tiempo T+PC T+nPC PC

Número de pacientes aún en riesgo

Tiempo (meses)

IC = Intervalo de confianza; T+PC = tislelizumab+paclitaxel+carboplatino; T+nPC =

tislelizumab+nab-paclitaxel+carboplatino; PC = paclitaxel+carboplatino; NE = no estimable.

Los análisis por subgrupos demostraron un efecto del tratamiento consistente en la SLP entre los subgrupos demográficos y pronósticos más importantes, incluyendo expresión de PD-L1 <1 %, 1 a
49 % y ≥50 % y estadios de la enfermedad IIIB y IV:

• para T+PC, con un HR de SLP de 0,57 (IC 95 %, HR = 0,34, 0,94,) para PD-L1 <1 %, 0,40 (IC

95 %, HR = 0,21, 0,76) para 1 a 49 % y 0,44 (IC 95 %, HR = 0,26, 0,75) para ≥50 %

• para T+nPC, con un HR de SLP de 0,65 (IC 95 %, HR = 0,40, 1,06) para PD-L1 <1 %, 0,40 (IC

95 %, HR = 0,22, 0,74) para 1 a 49 % y 0,33 (IC 95 %, HR = 018, 0,59) para ≥50 %

CPNM tratado previamente: BGB-A317-303

BGB-A317-303 fue un estudio fase III abierto, aleatorizado, multicéntrico para investigar la eficacia y seguridad de tislelizumab comparado con docetaxel en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico (escamoso o no escamoso), que presentaban progresión de la enfermedad durante o después de un tratamiento basado en platino.
El estudio excluyó a pacientes con mutación conocida en EGFR o translocación de ALK, tratamiento previo con un inhibidor de PD-(L)1, o un inhibidor de CTLA-4, enfermedad autoinmune activa, o cualquier enfermedad que requiriera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otros tratamientos inmunosupresores.
Se aleatorizaron un total de 805 pacientes con la proporción (2:1) para recibir 200 mg de tislelizumab por vía intravenosa cada 3 semanas (N = 535) o 75 mg/m2 de docetaxel por vía intravenosa cada
3 semanas (N = 270). Se estratificó la aleatorización por histología (escamoso frente a no escamoso), línea de tratamiento (segunda línea frente a tercera línea), y expresión de PD-L1 en células tumorales

(CT) (≥25 % frente a <25 %). La administración de docetaxel y tislelizumab continuó hasta progresión de la enfermedad, valorada por el investigador según RECIST v1.1, o bien hasta toxicidad no aceptable. Se evaluó la expresión de PD-L1 en un laboratorio central utilizando el test Ventana PD-L1
(SP263) que identificó la tinción de PD-L1 en las células tumorales. Se realizaron evaluaciones del tumor cada 9 semanas durante las 52 semanas después de la aleatorización y posteriormente cada
12 semanas. Se hizo seguimiento de la supervivencia cada 3 meses después de la finalización del tratamiento del estudio.
Las características basales de la población del estudio fueron: mediana de edad 61 años (intervalo: 28 a 88), 32,4 % de 65 o más años de edad, 3,2 % de 75 o más años de edad; 77,3 % hombres; 17,0 % de raza blanca y 79,9 % asiáticos; 20,6 % con estado funcional ECOG 0 y 79,4 % con ECOG 1; 85,5 % con enfermedad metastásica; 30,3 % no habían sido nunca fumadores; 46,0 % con histología escamosa y 54,0 % con histología no escamosa; 65,8 % con estado de EGFR wild-type y 34 % con estado de EGFR desconocido; 46,1 % con estado de ALK wild-type y 53,9 % con estado de ALK desconocido;
7,1 % con metástasis cerebrales previamente tratadas.
El 57,0 % de los pacientes presentaban una expresión de PD-L1 en CT de <25 % y el 42,5 % tenían una expresión de PD-L1 en CT de ≥25 %. Todos los pacientes habían recibido un tratamiento previo con un régimen de doblete de platino: el 84,7 % de los pacientes recibieron un tratamiento previo, el
15,3 % habían recibido dos tratamientos previos.
Las variables de eficacia primarias dobles eran SG en los análisis de ITT y de expresión de PD-L1 en TC ≥25 %. Las variables de eficacia adicionales incluyeron SLP, TRO y DdR, evaluadas por el investigador.
El estudio BGB-A317-303 alcanzó ambas variables primarias dobles de SG en el análisis de ITT y expresión de PD-L1 ≥25 %. En el análisis intermedio preespecificado (fecha de corte 10-Ago-2020), se observó una mejoría estadísticamente significativa en SG en la población ITT. Los resultados fueron favorables al grupo de tislelizumab (HR = 0,64; IC 95 %: 0,53, 0,78; p < 0,0001). La mediana de SG fue de 17,2 meses en el grupo de tislelizumab y de 11,9 meses en el grupo de docetaxel. La mediana del tiempo de seguimiento calculada por la metodología de Kaplan-Meier reversa fue de
19,5 meses en el grupo de tislelizumab y de 17,0 meses en el grupo de docetaxel. En el análisis final
(fecha de corte de los datos de 15-jul-2021), se observó una mejora estadísticamente significativa en la SG en el grupo de análisis de PD-L1 ≥25 % a favor del grupo de tislelizumab (HR estratificado = 0,53; IC 95 %: 0,41, 0,70; p < 0,0001) con una mediana de SG de 19,3 meses en el grupo de tislelizumab y de 11,5 meses en el grupo de docetaxel. En el análisis final, la mediana del tiempo de seguimiento calculada por la metodología de Kaplan-Meier reversa fue de 31,1 meses en el grupo de tislelizumab y de 27,9 meses en el grupo de docetaxel.
El análisis final (fecha de corte 15-Jul-2021) mostró resultados de eficacia consistentes en la población
ITT, comparado con el análisis intermedio.
En la Tabla 5 y la Figura 5 se resumen los resultados de eficacia para BGB-A317-303 (datos del análisis ITT) en el análisis final.

Tabla 5 Resultados de eficacia en BGB-A317-303

Variable	Tislelizumab (N = 535)	Docetaxel (N = 270)
SG
Muertes, n (%)	365 (68,2)	206 (76,3)
Mediana de SG (meses) (IC 95%)	16,9 (15,24, 19,09)	11,9 (9,63, 13,54)
Hazard ratio (IC 95%)a, b	0,66 (0,56, 0,79)
SLP
Acontecimientos, n (%)	451 (84,3)	208 (77,0)
Mediana de SLP (meses) (IC 95%)	4,2 (3,88, 5,52)	2,6 (2,17, 3,78)
Hazard ratioa (IC 95%)	0,63 (0,53, 0,75)
TRO (%) (IC 95%)c	20,9 (17,56, 24,63)	3,7 (1,79, 6,71)
DdRc
Mediana de DdR (meses) (IC 95%)	14,7 (10,55, 21,78)	6,2 (4,11, 8,31)
SG = supervivencia global; IC = intervalo de confianza; SLP = supervivencia libre de progresión; TRO = tasa de respuesta objetiva; DdR = duración de respuesta. Las medianas se estimaron por el método Kaplan-Meier con IC 95% estimados utilizando el método de Brookmeyer y Crowley. a Hazard ratio se estimó por un modelo Cox estratificado con el grupo de docetaxel como grupo de referencia. b Estratificado por factores de estratificación: histología (escamoso frente a no escamoso), líneas de tratamiento (segunda frente a tercera), y expresión de PD-L1 en células tumorales (≥25 % de expresión de PD-L1 frente a <25 %). c Confirmado por el investigador.

Figura 5 Gráfico de Kaplan-Meier de SG en BGB-A317-303 (Datos del análisis ITT)

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Grupo A (tislelizumab: N= 535, acontecimientos = 365; Mediana 16,9, IC 95 % :

15,24 – 19,09

Grupo B (docetaxel): N=270, acontecimientos = 206; Mediana 11,9, IC 95 %: 9,63 –

13,54

HR (IC 95 %): 0,66 (0,56 – 0,79)

Número de pacientes a riesgo

Tiempo (meses)

Tiempo: Grupo A Grupo B

Los análisis de subgrupos preespecificados demostraron un efecto consistente del tratamiento en SG
en favor de tislelizumab en los subgrupos demográficos y pronósticos más importantes.
La Tabla 6 resume los resultados de eficacia de SG por expresión de PD-L1 en análisis de subgrupos preespecificados.

Tabla 6 Resultados de eficacia de SG por expresión de PD-L1 (<25 % TC, ≥25 % TC) en

BGB-A317-303

	Grupo de tislelizumab	Grupo de docetaxel
	N = 535	N = 270
Expresión de PD-L1 en <25 %, n	307	152
Acontecimientos, n (%)	223 (72,6)	117 (77,0)
Mediana SG (meses) (IC 95 %)	15,2 (13,4, 17,6)	12,3 (9,3, 14,3)
Hazard ratio a (IC 95 %)	0,79 (0,64, 0,99)
Expresión de PD-L1 en ≥25 % de las células tumorales, n	227	115
Acontecimientos, n (%)	141 (62,1)	86 (74,8)
Mediana SG (meses) (IC 95 %)	19,3 (16,5, 22,6)	11,5 (8,2, 13,5)
Hazard ratio a (IC 95 %)	0,54 (0,41, 0,71)
a El hazard ratio y su IC 95 % se calcularon a partir de un modelo de Cox no estratificado.

Adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (G/UGE) Tratamiento en primera línea del adenocarcinoma G/UGE: BGB-A317-305

BGB-A317-305 es un estudio de fase III aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo para comparar la eficacia de tislelizumab en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina frente a placebo en combinación con quimioterapia basada en platino y
fluoropirimidina como tratamiento en primera línea en pacientes con adenocarcinoma G/UGE
localmente avanzado irresecable o metastásico.
El estudio incluyó únicamente a pacientes con adenocarcinoma confirmado histológicamente y sin tratamiento sistémico previo para la enfermedad avanzada. Los pacientes podían haber recibido tratamiento neoadyudante o adyuvante previo siempre que hubiera terminado y que no presentaran recidiva ni progresión de la enfermedad durante al menos 6 meses.
Los pacientes fueron incluidos independientemente del nivel de expresión de PD-L1 del tumor, que se evaluó prospectivamente en un laboratorio central según la puntuación de positividad del área tumoral (TAP), definida como el porcentaje total del área tumoral (tumor y estroma desmoplásico) cubierta de células tumorales con tinción de membrana de PD-L1 (cualquier intensidad) y células inmunitarias asociadas al tumor con tinción de PD-L1 (cualquier intensidad), estimado visualmente por anatomopatólogos utilizando el ensayo Ventana PD-L1 (SP263).
El estudio descartó a los pacientes que presentaban cáncer G/UGE de células escamosas, indiferenciado o de otro tipo histológico y a los pacientes que tenían tumores con HER-2 positivo conocido.
La aleatorización se estratificó por región geográfica (China [incluyendo Taiwán] o Japón y Corea del Sur versus el resto del mundo [RdM, incluidos los EE. UU. y Europa]), expresión de PD-L1 (puntuación de PD-L1 TAP ≥5 % o puntuación de PD-L1 de TAP <5 %), presencia de metástasis periotoneal (sí o no) y quimioterapia escogida por el investigador (QEI; oxaliplatino con capecitabina o cisplatino con 5-FU).
Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) a recibir 200 mg de tislelizumab o placebo cada 3 semanas en combinación con quimioterapia basada en platino o fluoropirimidina en un ciclo de 21 días. El tislelizumab (o placebo) se administró hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. Al cabo de 24 meses de tratamiento, el tratamiento del estudio podía continuarse más allá de los dos años si el investigador consideraba que era lo mejor para el paciente sobre la base de una evaluación del beneficio clínico y los posibles riesgos.
La quimioterapia consistió en:

• oxaliplatino 130 mg/m² i.v. el día 1 y capecitabina 1000 mg/m² por vía oral dos veces al día durante 14 días consecutivos, repetidos cada 3 semanas. El oxaliplatino se administró durante un máximo de 6 ciclos y la capecitabina se administró como tratamiento de mantenimiento a criterio del investigador hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable;

o
• cisplatino 80 mg/m2 i.v. el día 1 y 5-FU 800 mg/m2/día en perfusión i.v. continua durante
24 horas diariamente los días 1-5, repetidos cada 3 semanas. El cisplatino y el 5-FU se administraron durante un máximo de 6 ciclos.
Las variables primarias de la eficacia fueron la supervivencia global (SG) en el grupo de análisis de PD-L1 positivo (puntuación de PD-L1 de TAP ≥5 %) y el grupo de análisis ITT (todos los pacientes aleatorizados). Las variables secundarias de la eficacia fueron la SLP, la TRO y la DdR evaluadas por el investigador según los criterios RECIST v1.1 y la calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS).
Se llevó a cabo una evaluación del tumor cada 6 semanas aproximadamente durante las 48 primeras semanas y cada 9 semanas aproximadamente a partir de entonces.
Un total de 997 pacientes fueron aleatorizados al grupo de tislelizumab + quimioterapia (n = 501) o al grupo de placebo + quimioterapia (n = 496). De los 997 pacientes, 546 (54,8 %) tenían una puntuación de PD-L1 de TAP ≥5 % (tislelizumab + quimioterapia: n = 274; placebo + quimioterapia: n = 272) y
931 (93,4 %) recibieron tratamiento con oxaliplatino + capecitabina (tislelizumab + quimioterapia:
n = 466; placebo + quimioterapia: n = 465).
En los pacientes cuyos tumores expresaban PD-L1 con una puntuación de TAP ≥5 %, las características iniciales de la poblaciòn del estudio eran: mediana de la edad de 62 años (intervalo: de
23 a 84); 39,2 % de 65 años o más; 72,2 % hombres; 23,1 % blancos y 73,8 asiáticos; 33,7 % con
estado funcional ECOG 0 y 66,3 % con estado funcional ECOG 1. En total, en el 79,9 % de los pacientes el tumor primario estaba situado en el estómago; el 98,5 % de los pacientes presentaban enfermedad metastásica en el momento inicial; el 43,6 % y el 39,7 % de los pacientes tenían metástasis hepática y metastásis peritoneal, respectivamente.
En el análisis provisional preespecificado, BGB-A317-305 demostró una mejoría estadísticamente significativa en la SG de los pacientes aleatorizados al grupo de tislelizumab + quimioterapia en comparación con el grupo de placebo + quimioterapia en los pacientes con puntuación de PD-L1 de TAP ≥5 %. El HR estratificado fue de 0,74 (IC del 95 %: de 0,59 a 0,94; valor de p unilateral de
0,0056), con una mediana de la SG de 17,2 meses en el grupo de tislelizumab + quimioterapia en comparación con los 12,6 meses del grupo de placebo + quimioterapia. El estudio demostró también
una mejoría estadísticamente significativa en la SLP en los paientes con con puntuación de PD-L1 de
TAP ≥5 %. El HR estratificado fue de 0,67 (IC del 95 %: de 0,55 a 0,83; valor de p unilateral
<0,0001), con una mediana de la SLP de 7,2 meses en el grupo de tislelizumab + quimioterapia en comparación con los 5,9 meses del grupo de placebo + quimioterapia.
En el análisis final preespecificado, BGB-A317-305 demostró una mejoría estadísticamente significativa en todos los pacientes aleatorizados. El HR estratificado fue de 0,80 (IC del 95 %: de
0,70 a 0,92; valor de p unilateral de 0,0011), con una mediana de la SG de 15,0 meses en el grupo de
tislelizumab + quimioterapia en comparación con los 12,9 meses del grupo de placebo +
quimioterapia. Los resultados actualizados de la SG de los pacientes con puntuación de PD-L1 de TAP
≥5 % coincidieron con los resultados del análisis principal.
Los resultados de la eficacia del análisis final de los pacientes con puntuación de PD-L1 de TAP ≥5 %
se muestran en la Tabla 7 y en la Figura 6.

Tabla 7 Resultados de la eficacia en los pacientes de BGB-A317-305 con puntuación de PD-L1 de TAP ≥5 % (análisis final)

	Tislelizumab + quimioterapia (N = 274)	Placebo + quimioterapia (N = 272)
	Pacientes con puntuación de PD-L1 ≥5 %
Mediana de seguimiento del estudio (meses)a	32,5	32,2
SG
Muerte, n (%)	192 (70,1)	219 (80,5)
Medianab (meses) (IC del 95 %)	16,4 (13,6, 19,1)	12,8 (12,0, 14,5)
Hazard ratioc (IC del 95 %)	0,71 (0,58, 0,86)
Valor de pc,d	0,0003e
SLP
Progresión de la enfermedad o muerte, n (%)	189 (69,0)	216 (79,4)
Medianab (meses) (IC del 95 %)	7,2 (5,8, 8,4)	5,9 (5,6, 7,0)
Hazard ratioc (IC del 95 %)	0,68 (0,56, 0,83)
TRO (%) (IC del 95 %)	51,5 (45,4, 57,5)	42,6 (36,7, 48,8)
SG = supervivencia general; IC = intervalo de confianza; SLP = supervivencia libre de progresión; TRO = tasa de respuesta objetiva. a La mediana del tiempo de seguimiento se calculó mediante la metodología de Kaplan-Meier reversa. b Las medianas se calcularon con la metodología de Kaplan-Meier con el cálculo de los IC del 95 % mediante la metodología de Brookmeyer y Crowley. c Estratificado por regiones (Asia oriental o EE. UU., Europa) y metástasis peritoneal. d Valor de p unilateral basado en el test log rank estratificado. e Valor de p nominal.

Figura 6 Gráfico de Kaplan-Meier de la SG en los pacientes de BGB-A317-305 con puntuación de PD-L1 de TAP ≥5 % (análisis final)

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50

Tiempo (meses)

Número de pacientes en riesgo

Tiempo

T+Q

P+Q

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50

274 263 247 228 199 178 156 145 133 120 109 102 97 84 68 50 38 34 27 19 14 9 7 3 1 0

272 261 236 215 190 168 148 120 99 83 69 59 53 51 39 29 23 16 14 9 7 3 2 1 0 0

T+Q = tislelizumab + quimioterapia, P+Q = placebo + quimioterapia

El test log-rank y el modelo de regresión de Cox se estratificaron por región (Asia oriental o EE. UU., Europa) y presencia de metástasis peritoneal.

Carcinoma de células escamosas de esófago (CCEE) Tratamiento en primera línea del CCEE: BGB-A317-306

BGB-A317-306 es un estudio de fase III global, doble ciego, controlado con placebo y aleatorizado,
para comparar la eficacia de tislelizumab en combinación con quimioterapia basada en platino con el placebo en combinación con quimioterapia basada en platino en pacientes con CCEE recurrente localmente avanzado o metastásico irresecable.
El estudio incluyó a pacientes que no eran aptos para quimiorradioterapia o cirugía con intención curativa. Los pacientes fueron incluidos independientemente del nivel de expresión de PD-L1 del tumor. Cuando estuvieron disponibles, se analizaron retrospectivamente muestras de tejido del tumor de archivo/recientes para determinar el estado de expresión de PD-L1. La expresión de PD-L1 se evaluó utilizando la puntuación TAP (positividad del área tumoral), definida como el porcentaje total del área tumoral (tumor y estroma desmoplásico) cubierta de células tumorales con tinción de membrana de PD-L1 a cualquier intensidad y células inmunitarias asociadas al tumor con tinción de PD-L1 a cualquier intensidad, estimado visualmente utilizando el ensayo VENTANA PD-L1 (SP263).
Se descartó a los pacientes que habían recibido tratamiento sistémico previo para enfermedad avanzada o metastásica. Si el paciente había recibido tratamiento neoadyuvante/adyuvante previo con quimioterapia basada en platino, se exigió un período sin tratamiento de al menos 6 meses.
El estudio excluyó a los pacientes que presentaban signos de fístula u obstrucción esofágica completa no apta para tratamiento.
La aleatorización se estratificó por región geográfica (Asia [excluyendo Japón], Japón o resto del mundo [RdM]), tratamiento definitivo previo (sí o no) y quimioterapia escogida por el investigador (QEI; platino con fluoropirimidina o platino con paclitaxel).
Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) a recibir 200 mg de tislelizumab o placebo cada 3 semanas en combinación con la quimioterapia escogida por el investigador (QEI) en un ciclo de 21 días. La pauta doble de quimioterapia consistió en:
• platino (cisplatino [de 60 a 80 mg/m2 i.v. el día 1] u oxaliplatino [130 mg/m2 i.v. el día 1]) y una fluoropirimidina (5-FU [de 750 a 800 mg/m2 i.v. los días 1-5] o capecitabina [1000 mg/m2 por vía oral dos veces al día los días 1-14]) o
• platino (cisplatino [de 60 a 80 mg/m2 i.v. el día 1 o 2] u oxaliplatino [130 mg/m2 i.v. el día 1 o
2]) y paclitaxel (175 mg/m2 i.v. el día 1).
Los pacientes recibieron tratamiento con tislelizumab en combinación con quimioterapia o placebo en combinación con quimioterapia hasta la progresión de la enfermedad, evaluada por el investigador según los criterios RECIST versión 1.1 o toxicidad inaceptable. Al cabo de 24 meses de tratamiento, el tratamiento del estudio podía continuar más allá de dos años si el investigador consideraba que era lo mejor para el paciente según una evaluación del beneficio clínico y los posibles riesgos.
Se llevaron a cabo evaluaciones tumorales cada 6 semanas durante las 48 primeras semanas y cada
9 semanas en adelante.
La variable principal fue la supervivencia global (SG) en la población por intención de tratar (ITT). Las variables secundarias de la eficacia fueron la supervivencia libre de progresión (SLP), la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la duración de la respuesta (DdR) evaluadas por el investigador según los criterios RECIST v1.1, la SG en el subgrupo con PD-L1 positiva (puntuación de PD-L1 de TAP
≥10 %) y la calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS).
Un total de 649 pacientes fueron aleatorizados a recibir tislelizumab en combinación con quimioterapia (n = 326) o placebo en combinación con quimioterapia (n = 323). De los 649 pacientes,
293 (45,1 %) pacientes recibieron platino + fluoropirimidina, 358 pacientes tenían una puntuación de
PD-L1 de TAP ≥5 %, 184 pacientes tenían una puntuación de PD-L1 de TAP <5 % y en 107 pacientes no se conocía el estado de PD-L1.
En los pacientes cuyos tumores expresaban PD-L1 con una puntuación de TAP ≥5 %, las características iniciales eran: mediana de edad, 63,0 años (intervalo: de 40 a 84), 44,7 % de 65 años o más; 84,9 % hombres; 20,9 % blancos y 78,2 % asiáticos; El 87,7 % tenía enfermedad metastásica al entrar en el estudio y el 12,3 %, enfermedad localmente avanzada. Todos los pacientes tenían confirmación histológica de carcinoma de células escamosas. El estado funcional del ECOG inicial era de 0 (29,9 %) o 1 (70,1 %).
En la fecha de corte de los datos del análisis provisional (28 de febrero de 2022), BGB-A317-306 reveló una mejora estadísticamente significativa de la SG en todos los pacientes aleatorizados. El HR estratificado fue de 0,66 (IC del 95 %, 0,54-0,80, valor de p unilateral de <0,0001), con una mediana de la SG de 17,2 meses en el grupo de tislelizumab con quimioterapia, frente a 10,6 meses en el grupo de placebo con quimioterapia.
Un análisis actualizado (seguimiento de hasta 3 años; fecha de corte de los datos de 24 de noviembre de 2023) reveló resultados de la eficacia coincidentes con los del análisis provisional. La mediana de la duración del seguimiento según la metodología de Kaplan-Meier inversa se situó en 44,2 meses en
el grupo de tislelizumab en combinación con quimioterapia y en 43,8 meses en el grupo de placebo en combinación con quimioterapia.
Los resultados de la eficacia en los pacientes con puntuación de PD-L1 de TAP ≥5 % a los 3 años de seguimiento se muestran en la Tabla 8 y la Figura 7.

Tabla 8 Resultados de la eficacia en los pacientes de BGB-A317-306 con puntuación de PD-L1 de TAP ≥5 %, seguimiento de 3 años (fecha de corte de los datos de 24 de noviembre de 2023)

Variable	Tislelizumab + quimioterapia (N = 172)	Placebo + quimioterapia (N = 186)
SG
Muertes, n (%)	128 (74,4)	151 (81,2)
Mediana (meses) (IC del 95 %)	19,1 (16,1, 24,1)	10,0 (8,6, 11,9)
HR (IC del 95 %)a	0,62 (0,49, 0,79)
Valor de pb	<0,0001
SLP
Acontecimientos, n (%)	119 (69,2)	153 (82,3)
Mediana (meses) (IC del 95 %)	8,2 (7,0, 9,8)	5,5 (4,3, 6,4)
HR (IC del 95 %)a	0,50 (0,39, 0,65)
Valor de pb	<0,0001
TRO, % (IC del 95 %)c	64,0 (56,3, 71,1)	36,0 (29,1, 43,4)
SG = supervivencia general; IC = intervalo de confianza; HR = hazard ratio; SLP = supervivencia libre de progresión; TRO = tasa de respuesta objetiva a Basado en un modelo de regresión de Cox. b Valor de p unilateral nominal basado en el test log rank estratificado. c Intervalo de confianza bilateral de Clopper-Pearson exacto.

Figura 7 Gráfico de Kaplan-Meier de la SG en los pacientes de BGB-A317-306 con puntuación de PD-L1 de TAP ≥5 %, seguimiento de 3 años (fecha de corte de los datos de 24 de noviembre de 2023)

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60

Tiempo (meses)

Número de pacientes en riesgo

Tiempo: Tislelizumab

+ quimioterapia

Placebo

+ quimioterapia

El hazard ratio se basó en un modelo de regresión de Cox estratificado.

CCEE tratado previamente: BGB-A317-302

BGB-A317-302 fue un estudio fase III global, abierto, controlado, aleatorizado, para comparar la eficacia de tislelizumab con la de quimioterapia en pacientes con CCEE localmente avanzado o metastásico, recurrente, irresecable, que habían progresado durante o después del tratamiento
sistémico previo. Se incluyeron pacientes independientemente de su nivel de expresión de PD-L1 en el tumor. Se evaluaron de forma retrospectiva las muestras tomadas del tejido tumoral fresco o de
archivo, si estaban disponibles, para determinar el nivel de expresión de PD-L1. Se evaluó la
expresión de PD-L1 en un laboratorio central utilizando el test Ventana PD-L1 (SP263) que identificó la tinción de PD-L1 tanto en el tumor como en las células inmunológicas asociadas al tumor.
El estudio excluyó a los pacientes que habían recibido tratamiento previo con un inhibidor anti-PD-
1/PD-L1 y con invasión del tumor a órganos adyacentes al lugar de la enfermedad esofágica (p.ej. aorta o tracto respiratorio).
La aleatorización se estratificó por región geográfica (Asia [excluyendo Japón] frente a Japón frente a EEUU/UE), estado funcional ECOG (0 frente a 1) y la opción de quimioterapia escogida por el investigador (ICC, por sus siglas en inglés) (paclitaxel frente a docetaxel frente a irinotecán). La elección de la quimioterapia se determinó por el investigador antes de la aleatorización.
Los pacientes se aleatorizaron (1:1) para recibir 200 mg de tislelizumab cada 3 semanas o quimioterapia escogida por el investigador (ICC), seleccionada entre los siguientes fármacos, todos administrados por vía intravenosa:
• paclitaxel 135 a 175 mg/m² en el día 1, administrado cada 3 semanas (también a dosis de 80 a100 mg/m2 semanales según las guías locales y/o específicas del país para el estándar de tratamiento), o
• docetaxel 75 mg/m2 en el día 1, administrado cada 3 semanas, o
• irinotecán 125 mg/m2 en los días 1 y 8, administrado cada 3 semanas.
Se trató a los pacientes con Tevimbra o una de las opciones de ICC hasta progresión de la enfermedad, evaluada por el investigador según los criterios RECIST versión 1.1, o toxicidad inaceptable.
Se realizaron evaluaciones del tumor cada 6 semanas durante los primeros 6 meses y, posteriormente, cada 9 semanas.
La variable de eficacia primaria fue la supervivencia global (SG) en la población por intención de tratar (ITT). Las variables de eficacia secundarias fueron SG en el grupo de análisis positivo para PD- L1 (puntuación de PD-L1 en la Puntuación Positiva Combinada estimada visualmente, ahora conocida como puntuación PD-L1 de Positividad del Área Tumoral [TAP] ≥10%), tasa de respuesta objetiva (TRO), supervivencia libre de progresión (SLP) y duración de la respuesta (DdR), evaluados por el investigador según los criterios RECIST v1.1.
Se incluyeron un total de 512 pacientes y se aleatorizaron a tislelizumab (N = 256) o ICC (N = 256; paclitaxel [N = 85], docetaxel [N = 53] o irinotecán [N = 118]). De los 512 pacientes, 142 (27,7%) presentaron PD-L1 ≥10%; 222 (43,4%) presentaron PD-L1 <10%, y 148 (28,9%) tenían un estado de PD-L1 inicial desconocido.
Las características basales de la población del estudio fueron: mediana de edad de 63 años (intervalo:
35 a 86), 39,5% de 65 o más años de edad; 84% hombres; 19% blancos y 80% asiáticos; 25% con estado funcional ECOG de 0 y 75% con ECOG de 1. Noventa y cinco por ciento de la población del estudio presentaba enfermedad metastásica al inicio del estudio. Todos los pacientes habían recibido al menos un tratamiento previo con quimioterapia, que en el 97% de los casos fue una quimioterapia combinada basada en platino.
En el momento del análisis final preespecificado, el estudio BGB-A317-302 mostró una mejoría estadísticamente significativa en la SG en los pacientes aleatorizados al grupo de tislelizumab comparado con el grupo de ICC. El HR estratificado fue de 0,70 (IC 95%: 0,57, 085; valor de p unilateral de 0,0001), con una mediana de SG de 8,6 meses (IC 95%: 7,5, 10,4) en el grupo de tislelizumab en comparación con 6,3 meses (IC 95%: 5,3, 7,0) en el grupo de ICC. La mediana de tiempo de seguimiento fue de 20,8 meses en el grupo de tislelizumab y de 21,1 meses en el grupo de ICC, calculada por metodología Kaplan-Meier reversa.
Un análisis actualizado con 24 meses adicionales de seguimiento después del análisis final preespecificado mostró resultados de eficacia que coincidían con el análisis final. La mediana del tiempo de seguimiento calculada por la metodología de Kaplan-Meier reversa fue de 44,7 meses en el grupo de tislelizumab y de 44,0 meses en el grupo de ICC.
En la Tabla 9 y la Figura 8 se muestran los resultados de eficacia del análisis actualizado.

Tabla 9 Resultados de eficacia en BGB-A317-302: análisis actualizado

Variable	Tevimbra (N = 256)			Quimioterapia (N = 256)
SG
Muertes, n (%)	233 (91,0)				233 (91,0)
Mediana (meses)a (IC 95%)	8,6 (7,5, 10,4)			6,3 (5,3, 7,0)
Hazard ratio (IC 95%)b		0,71 (0,59, 0,86)
Valor de pc			P = 0,0002
SLP evaluada por el investigadord
Progresión de la enfermedad o muerte, n (%)	229 (89,5)				181 (70,7)
Mediana (meses) (IC 95%)	1,6 (1,4, 2,7)				2,1 (1,5, 2,7)
Hazard ratio (IC 95%)		0,82 (0,67, 1,01)
TRO con confirmación del investigadord
TRO (%) (IC 95%)	15,2 (11,1, 20,2)		6,6 (3,9, 10,4)
Mediana de duración de respuesta con confirmación del investigador (meses) (IC 95%)	11,3 (6,5, 14,4)			6,3 (2,8, 8,5)
SG = supervivencia global; IC = intervalo de confianza; SLP = supervivencia libre de progresión; TRO = tasa de respuesta objetiva a Estimada utilizando el método de Kaplan-Meier. b Basado en el modelo de regresión de Cox incluyendo el tratamiento como covariante, y estratificado por el estado ECOG inicial y por la elección de quimioterapia por parte del investigador. c Valor de p unilateral nominal basado en el test log rank estratificado por estado funcional ECOG y por elección de quimioterapia por parte del investigador. d Basado en un análisis ad-hoc.

Figura 8 Gráfico de Kaplan-Meier de SG en BGB-A317-302 (análisis ITT): análisis actualizado

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

Tislelizumab: n = 256, eventos = 233 Mediana: 8,6, IC 95% 7,5 – 10,4

ICC: n = 256, eventos = 233 Mediana: 6,3, IC 95% 5,3 – 7,0

HR (IC 95%): 0,71 (0,59-0,86) Valor de p del test log rank: 0,0002

0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
	0	2 4 6 8 10 12	14 Tiem	16 po (mese	18 s)	20	22	24		26	28		30		32
Número de pa Tiempo	cientes a 0 1	riesgo: 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12	13 14 15	16 17	18	19 20	21 22	23 24	25	26	27 28	29	30	31	32
Tislelizumab	256 245	226 214 191 172 157 144 134 122 110 96 88	81 73 63	59 52	44	35 30	25 20	18 13	11	8	8 8	3	2	1	0
ICC	256 235	219 191 167 143 124 105 93 83 77 59 51	42 36 34	29 26	21	19 15	11 7	6 5	4	4	2 2	1	1	0	0

El valor de p unilateral nominal se basa en un test log rank estratificado por estado funcional ECOG y por elección de quimioterapia por parte del investigador.

Eficacia y subgrupos de PD-L1 (análisis actualizado):
En el momento del análisis actualizado de SG en el subgrupo de PD-L1 positivo (puntuación PD-L1
≥10%), el HR estratificado para SG fue de 0,54 (IC 95%: 0,36 a0,79). La mediana de supervivencia
fue de 10,2 meses (IC 95%: 8,5 a 14,5 meses) y 5,1 meses (IC 95%: 3,8 a 8,2 meses) para el grupo de tislelizumab y de ICC, respectivamente.
En el subgrupo de PD-L1 negativo (puntuación PD-L1 <10%) el HR estratificado para la SG fue de
0,86 (IC 95%: 0,65 a 1,14), con una mediana de supervivencia global de 7,5 meses (IC 95%: 5,5 a
8,9 meses) y 5,8 meses (IC 95%: 4,8 a 6,9 meses) para el grupo de tislelizumab y de ICC, respectivamente.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados con tislelizumab en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento de neoplasias malignas (excepto del sistema nervioso central, hematopoiético y tejido linfoide) (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de TEVIMBRA 100 mg Concentrado para sol. para perfusión

Se estudió la farmacocinética (PK) de tislelizumab para el tratamiento de Tevimbra en monoterapia y en combinación con quimioterapia.
La PK de tislelizumab se caracterizó utilizando un análisis PK de población con datos de
2 596 pacientes con procesos malignos avanzados que recibieron tislelizumab a dosis de 0,5 a
10 mg/kg cada 2 semanas, 2,0 y 5,0 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas, y 200 mg cada
3 semanas.
El tiempo para alcanzar el 90% del estado estacionario es aproximadamente de 84 días (12 semanas) después de dosis de 200 mg cada 3 semanas, y la tasa de acumulación de la exposición a tislelizumab en el estado estacionario es de aproximadamente 2 veces.

Absorción

Tislelizumab se administra por vía intravenosa y, por lo tanto, es biodisponible de forma inmediata y completa.

Distribución

Un análisis farmacocinético de población indica que el volumen de distribución en el estado estacionario es de 6,42 l, que es típico de anticuerpos monoclonales con distribución limitada.

Biotransformación

Se espera que tislelizumab se degrade en pequeños péptidos y aminoácidos por vía catabólica.

Eliminación

En base a un análisis PK de población, el aclaramiento de tislelizumab fue de 0,153 l/día con una variabilidad interindividual de 26,3% y la media geométrica de la vida media terminal fue aproximadamente de 23,8 días, con un coeficiente de variación (CV) de 31%.

Linealidad/No linealidad

Se observó que la PK de tislelizumab era lineal y que la exposición era proporcional a la dosis, a pautas de dosis de 0,5 mg/kg a 10 mg/kg cada 2 o 3 semanas (incluyendo 200 mg cada 3 semanas).

Poblaciones especiales

Se evaluaron los efectos de varias covariantes de PK de tislelizumab en análisis PK de población. Los siguientes factores no tuvieron efecto clínicamente relevante sobre la exposición de tislelizumab: edad (intervalo 18 a 90 años), peso (intervalo 32 a 130 kg), género, raza (blanca, asiática y otras), insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina [CLCr] ≥30 ml/min), insuficiencia hepática leve a moderada (bilirrubina total ≤3 veces LSN y cualquier valor de AST), y carga tumoral.

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios específicos de tislelizumab en pacientes con insuficiencia renal. En el análisis PK de población de tislelizumab no se encontraron diferencias clínicamente relevantes en el
aclaramiento de tislelizumab entre pacientes con insuficiencia renal leve (CLCr 60 a 89 ml/min,
N = 1 046) o insuficiencia renal moderada (CLCr 30 a 59 ml/min, n = 320) y pacientes con función renal normal (CLCr ≥90 ml/min, n = 1 223). La insuficiencia renal leve y moderada no tuvo ningún
efecto sobre la exposición de tislelizumab (ver sección 4.2). En base al número limitado de pacientes
con insuficiencia renal grave (n = 5), no es concluyente el efecto de la insuficiencia renal grave sobre la farmacocinética de tislelizumab.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios específicos de tislelizumab en pacientes con insuficiencia hepática. En el análisis PK de población de tislelizumab, no se encontraron diferencias clínicamente relevantes en el
aclaramiento de tislelizumab entre pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina ≤ LSN y AST
>LSN o bilirrubina >1,0 a 1,5 x LSN y cualquier valor de AST, n = 396) o insuficiencia hepática moderada (bilirrubina >1,5 a 3 x LSN y cualquier valor de AST; n = 12), comparado con pacientes con
función hepática normal (bilirrubina ≤ LSN y AST = LSN, n = 2 182) (ver sección 4.2). En base al
número limitado de pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina >3 x LSN y cualquier valor de AST, n = 2), se desconoce el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de
tislelizumab.

  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de TEVIMBRA 100 mg Concentrado para sol. para perfusión

En estudios toxicológicos a dosis repetida en monos cynomolgus con administración intravenosa a dosis de 3, 10, 30 o 60 mg/kg cada 2 semanas durante 13 semanas (7 administraciones de dosis), no se observaron toxicidades aparentes relacionadas con el tratamiento o cambios histopatológicos a dosis hasta 30 mg/kg cada 2 semanas, que suponen de 4,3 a 6,6 veces la exposición en humanos con la dosis clínica de 200 mg.
No se han realizado estudios de toxicidad para la reproducción o el desarrollo o estudios de fertilidad en animales con tislelizumab.
No se han realizado estudios para evaluar el potencial carcinogénico o genotóxico de tislelizumab.

  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

  6.1 - Lista de excipientes de TEVIMBRA 100 mg Concentrado para sol. para perfusión

Citrato de sodio dihidrato
Ácido cítrico monohidrato
L-histidina clorhidrato monohidrato
L-histidina
Trehalosa dihidrato
Polisorbato 20 (E432)
Agua para preparaciones inyectables

  6.2 - Incompatibilidades de TEVIMBRA 100 mg Concentrado para sol. para perfusión

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto los mencionados en la sección 6.6.

  6.3 - Período de validez de TEVIMBRA 100 mg Concentrado para sol. para perfusión

Vial sin abrir

3 años.

Después de abrir

Una vez abierto, el medicamento se debe diluir y perfundir inmediatamente (ver sección 6.6 para las instrucciones sobre la dilución del medicamento antes de la administración).

Después de la preparación de la solución para perfusión

Tevimbra no contiene conservantes. Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante
24 horas a 2 °C – 8 °C. Las 24 horas incluyen el almacenamiento de la solución diluida en nevera
(2 °C a 8 °C) durante no más de 20 horas, el tiempo necesario para volver a la temperatura ambiente
(25 °C o inferior) y el tiempo para completar la perfusión en 4 horas.
Desde el punto de vista microbiológico, una vez diluido, el producto se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de almacenamiento y las condiciones en uso son
responsabilidad del usuario. La solución diluida no se debe congelar.

  6.4 - Precauciones especiales de conservación de TEVIMBRA 100 mg Concentrado para sol. para perfusión

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).
No congelar.
Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de almacenamiento después de la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de TEVIMBRA 100 mg Concentrado para sol. para perfusión

10 ml de Tevimbra concentrado se suministra en un vial de vidrio Tipo 1 transparente, con un tapón de clorobutilo gris con recubrimiento FluroTec y tapón de sellado con un cierre extraíble.
Tevimbra está disponible en envases unitarios que contienen 1 vial y envases múltiples que contienen
2 viales (2 envases de 1).

  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de TEVIMBRA 100 mg Concentrado para sol. para perfusión

La solución diluida para perfusión la debe preparar un profesional sanitario utilizando una técnica aséptica.

Preparación de la solución para perfusión

• Se necesitan dos viales de Tevimbra para cada dosis.

• Retirar los viales de la nevera, con cuidado de no agitarlos.

• Inspeccionar cada vial visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración. El concentrado es una solución transparente a ligeramente opalescente, incolora a ligeramente amarillenta. No utilizar el vial si la solución es turbia, o si se observan partículas visibles o decoloración.

• Invertir los viales suavemente sin agitar. Extraer la solución de los dos viales (un total de

200 mg en 20 ml) en una jeringa y transferirla a una bolsa de perfusión intravenosa que contenga una solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) para preparar una
solución diluida con una concentración final de 2 a 5 mg/ml. Mezclar la solución diluida mediante una inversión suave para evitar la formación de espuma o excesivo corte de la solución.

Administración

• Administrar la solución de Tevimbra diluida mediante una perfusión por una vía de administración intravenosa con un filtro estéril, no pirogénico, de 0,2 micras de baja unión a proteínas, o 0,22 micras en línea o un filtro adicional con un área de superficie de aproximadamente 10 cm².

• La primera perfusión se debe administrar durante 60 minutos. Si se tolera bien, las perfusiones posteriores se pueden administrar durante 30 minutos.

• No se deben administrar otros medicamentos a través de la misma vía de perfusión.

• Tevimbra no se debe administrar como una perfusión rápida o como una inyección única en bolo.

• La vía intravenosa se debe enjuagar al final de la perfusión.

• Descartar la parte no utilizada que quede en el vial.

• Los viales de Tevimbra son para un único uso.

Eliminación

Cualquier medicamento no utilizado o material desechado se debe eliminar de acuerdo a los requisitos locales.

  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

BeiGene Ireland Limited
10 Earlsfort Terrace
Dublín 2
D02 T380
Irlanda
Tel. +353 1 566 7660
Correo electrónico: bg.ireland@beigene.com

  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/23/1758/001-002

  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

15/septiembre/2023

  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.