Principio Activo                                                                       Por vial

Complejo de toxina tipo A de Clostridium

botulinum                                                                                     500              U

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo para solución inyectable.

En los adultos:

• tratamiento sintomático de la espasticidad focal en pacientes que han sufrido un accidente vascular cerebral (ictus) que afecta:

• a las extremidades superiores
• a las extremidades inferiores

• tratamiento del tortícolis espasmódico
• tratamiento del espasmo hemifacial
• tratamiento del blefarospasmo
• Dysport está indicado para el tratamiento de la incontinencia urinaria en adultos con hiperactividad neurogénica del detrusor debido a una lesión de la médula espinal (traumática o no traumática) o esclerosis múltiple, que realizan periódicamente un cateterismo intermitente limpio

En los niños:

• tratamiento de la espasticidad asociada con la deformidad dinámica del pie equino en niños con parálisis cerebral, de dos años o más de edad, no encamados.
• tratamiento de la espasticidad de las extremidades superiores en niños con parálisis cerebral, de dos años o más de edad.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la seccion 6.1.
• Infección del tracto urinario en el momento del tratamiento de la incontinencia urinaria debida a    hiperactividad neurogénica del detrusor.

Se han comunicado reacciones adversas resultantes de la aparición de los efectos de la toxina en lugares remotos del sitio de administración (ver sección 4.8). Los pacientes tratados con dosis terapéuticas pueden presentar excesiva debilidad muscular. El riesgo de que ocurran tales reacciones adversas puede reducirse utilizando la dosis menor efectiva y no excediendo la dosis máxima recomendada.

Se han notificado casos muy raros de muerte, ocasionalmente, en un contexto de disfagia, neumopatía (incluyendo pero no limitado a disnea, insuficiencia respiratoria, paro respiratorio) y/o en pacientes con astenia significativa, tras el tratamiento con toxina botulínica A o B.

Los pacientes con trastornos que provocan defectos en la transmisión neuromuscular, o con dificultad en la deglución o en la respiración presentan mayor riesgo de experimentar tales reacciones. En estos pacientes, el tratamiento debe administrarse bajo supervisión de un especialista y sólo cuando el beneficio del tratamiento supere los riesgos.

Deberá extremarse la precaución al administrar Dysport a pacientes con problemas en la deglución o en la respiración, ya que dichos problemas pueden agravarse por la distribución del efecto de la toxina en los músculos pertinentes. En algunos casos, si bien raros, se ha producido broncoaspiración, lo que constituye un riesgo cuando se trata a pacientes con un trastorno respiratorio crónico o en caso de antecedentes de aspiración.

En pacientes con evidencias clínicas o subclínicas de defectos en la transmisión neuromuscular (p.ej. miastenia gravis), se deberá administrar Dysport con precaución y únicamente bajo estricta supervisión médica. Estos pacientes pueden tener aumentada la sensibilidad a fármacos como Dysport, lo que puede traducirse en una excesiva debilidad muscular.

Se ha notificado sequedad ocular con el uso de Dysport en regiones perioculares (ver sección 4.8). Es importante prestar atención a este efecto secundario ya que la sequedad ocular puede predisponer a trastornos corneales. Pueden ser necesarias gotas protectoras, pomada, cierre del ojo mediante parche u otros medios para prevenir dichos trastornos.

No se debe exceder la posología y frecuencia de administración recomendada para Dysport (véase el apartado 4.2).

Los pacientes y sus cuidadores deben ser advertidos sobre la necesidad de tratamiento médico inmediato en caso de experimentar problemas de deglución, trastornos respiratorios o trastornos del habla.

Dysport no debe utilizarse para el tratamiento de la espasticidad en pacientes que hayan desarrollado una contractura fija.

Se deberá tener precaución al tratar la espasticidad focal de las piernas en pacientes adultos, especialmente en los ancianos, lo que podría causar un mayor riesgo de caídas.

En estudios clínicos controlados con placebo en los que los pacientes fueron tratados por espasticidad de las extremidades inferiores, el 6,3% y el 3,7% de los pacientes experimentaron una caída en los grupos Dysport y placebo, respectivamente.

Deberá tenerse especial precaución en los pacientes que presenten excesiva debilidad o atrofia en el músculo a inyectar.

Como con cualquier inyección intramuscular, en pacientes con períodos de sangrado prolongados, o que presenten infección o inflamación en el lugar de la inyección, Dysport sólo deberá administrarse cuando sea estrictamente necesario.

Se deberá tener precaución cuando se utilice Dysport en aquellos casos en los que el músculo a tratar muestre atrofia. Se han notificado casos de atrofia muscular tras el uso de toxina botulínica (ver sección 4.8).

Puede producirse una disreflexia autonómica asociada con el procedimiento del tratamiento de la hiperactividad neurógena del detrusor. Puede requerir atención médica inmediata.

Sólo se utilizará Dysport para tratar a un único paciente durante una única sesión. Todo producto restante se debe eliminar siguiendo las indicaciones del apartado 6.6 (Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones). Se deben tomar precauciones especiales para la preparación y administración del producto, la inactivación y eliminación de toda solución reconstituida que no se haya utilizado (véase el apartado 6.6).

Este medicamento contiene una pequeña cantidad de albúmina humana. Cumple los requerimientos de la Unión Europea para este tipo de productos. No se puede, sin embargo, excluir con absoluta seguridad el riesgo de transmisión de infecciones virales cuando se usan productos a base de sangre humana o derivados sanguíneos.

Rara vez se ha advertido la formación de anticuerpos a la toxina botulínica en los pacientes que reciben Dysport. Clínicamente podría sospecharse de anticuerpos neutralizantes por un importante deterioro en la respuesta al tratamiento y/o por la necesidad de administrar de forma sistemática dosis mayores.

En el tratamiento de la espasticidad asociada a la parálisis cerebral infantil, Dysport solamente se empleará en niños de dos años o más de edad. Tras la comercialización, se han notificado muy raramente casos de posible diseminación a distancia de la toxina en pacientes pediátricos con comorbilidades, predominantemente con parálisis cerebral. En general, la dosis utilizada en estos casos fue superior a la recomendada (ver sección 4.8).

Se han notificado raramente casos de muerte algunas veces asociada a neumonía por aspiración en niños con parálisis cerebral grave tras el tratamiento con toxina botulínica, incluido el uso fuera de indicación (por ejemplo, en el área del cuello). Se debe tener precaución extrema cuando se traten pacientes pediátricos con una debilidad neurológica significativa, disfagia o que tengan antecedentes recientes de neumonía por aspiración o enfermedad pulmonar. Se debe administrar el tratamiento a aquellos pacientes con un mal estado de salud subyacente sólo si se considera que el beneficio potencial al paciente individual supera los riesgos.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del

medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Los efectos de la toxina botulínica pueden verse potenciados por medicamentos que interaccionan de manera directa o indirecta con la función neuromuscular, estos medicamentos se deben administrar con precaución en pacientes tratados con toxina botulínica.

Hay datos limitados relativos al uso del complejo de toxina tipo A de Clostridium botulinum - hemaglutinina en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en animales han mostrado un aumento en las pérdidas de implantación a dosis tóxicas para la madre (ver sección 5.3).

Dysport no debe usarse durante el embarazo, salvo en los casos en que sus efectos beneficiosos justifiquen cualquier posible riesgo para el feto. Se recomienda precaución en la prescripción a mujeres embarazadas.

Se desconoce si el complejo de toxina tipo A de Clostridium botulinum – hemaglutinina se excreta en la leche materna. No se ha estudiado la excreción en la leche materna del complejo de toxina tipo A de Clostridium botulinum - hemaglutinina en animales. No se recomienda el uso del complejo de toxina tipo A de Clostridium botulinum – hemaglutinina durante la lactancia.

Los estudios realizados en animales han mostrado un efecto sobre la fertilidad  (ver sección 5.3).

Existe un posible riesgo de debilidad muscular o de trastornos visuales que, si aparecen, pueden alterar temporalmente la capacidad para conducir o utilizar maquinaria.

Muy frecuentes ≥1/10; Frecuentes ≥1/100, <1/10; Poco frecuentes ≥1/1.000, <1/100; Raras ≥1/10.000, < 1/1.000; Muy raras <1/10.000, Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

De los pacientes tratados con Dysport en el programa de ensayos clínicos, aproximadamente el 25% sufrió un acontecimiento adverso.

Generales

Se observaron las siguientes reacciones adversas generales en pacientes tratados con Dysport para todas las indicaciones:

Frecuencia de las reacciones adversas específicas para cada indicación

Además de las generales, las reacciones adversas específicas a cada indicación fueron las siguientes:

Tratamiento sintomático de la espasticidad focal de las extremidades superiores en el adulto

En los pacientes tratados con Dysport para la espasticidad focal que afecta a las extremidades superiores  en el adulto, se observaron los siguientes acontecimientos adversos.

* La frecuencia de la disfagia se obtuvo a partir de los datos agrupados de estudios abiertos. No se observó disfagia en los estudios doble ciego en la indicación para espasticidad de las extremidades superiores en adultos.

Tratamiento sintomático de la espasticidad focal de las extremidades inferiores en el adulto

En los pacientes tratados con Dysport para la espasticidad focal que afecta a las extremidades inferiores en el adulto, se observaron los siguientes acontecimientos adversos.

El perfil de seguridad de Dysport con una dosis total de hasta 1500 U fue similar tanto cuando se trataron concomitantemente ambas extremidades superiores e inferiores, como cuando se inyectaron sólo en los miembros superiores o inferiores. No se identificaron nuevos problemas de seguridad en comparación con el perfil de seguridad conocido de Dysport.

Tortícolis espasmódico

En los pacientes tratados con Dysport para el tortícolis espasmódico, se observaron los siguientes acontecimientos adversos.

La disfagia pareció estar relacionada con la dosis y se presentó con más frecuencia después de inyectar en el músculo esternocleidomastoideo. Puede ser necesaria una alimentación blanda hasta que se resuelvan los síntomas.

Blefarospasmo y espasmo hemifacial

En los pacientes tratados con Dysport para el blefarospasmo y espasmo hemifacial, se observaron los siguientes acontecimientos adversos.

Deformidad dinámica del pie equino en niños con parálisis cerebral no encamados, de dos años o más de edad

En los pacientes tratados con Dysport para el tratamiento sintomático de la espasticidad focal que afecta a las extremidades inferiores, en niños de dos años o más de edad,  se observaron los siguientes acontecimientos adversos.

Las lesiones accidentales por caidas y la marcha anormal pueden ser resultado de un excesivo debilitamiento del múscilo afectado y/o de la difusión localizada de dysport a otros múscilos que intervienenen la deambulacón y el equilibrio.

Tratamiento sintomático de la espasticidad focal de las extremidades superiores en niños con parálisis cerebral, de dos años o más de edad

Tratamiento concomitante de la deformidad dinámica del pie equino y de las extremidades superiores en niños con parálisis cerebral no encamados

No se dispone de datos de ensayos clínicos controlados con placebo. De acuerdo con los datos existentes, el número de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento no es mayor en dosis de hasta 30 U/kg o 1000 U, lo que sea inferior, en comparación con el tratamiento de los músculos de las extremidades superiores o de las extremidades inferiores solos.

Pueden producirse reacciones adversas como resultado de inyecciones de Dysport administradas demasiado profundamente o en el lugar inadecuado, que pueden paralizar temporalmente otros grupos musculares cercanos.

Incontinencia urinaria debida a hiperactividad neurogénica del detrusor

apuede estar relacionado con el procedimiento

ben los estudios pivotales doble ciego controlados con placebo, en las dos primeras semanas tras el tratamiento, se notificaron infecciones del tracto urinario en el 4,0% de los pacientes tratados con Dysport y en el 6,2% de los tratados con placebo. Las infecciones del tracto urinario pueden provocar una pielonefritis.

cpuede ocurrir si los pacientes tienen un programa de cateterismo inadecuado

Experiencia Postcomercialización

El perfil de las reacciones adversas recibidas en la Compañía durante el uso del medicamento después de su puesta en el mercado, refleja la farmacología del producto y se corresponde con el observado en el transcurso de los estudios clínicos.

Muy raramente se han comunicado reacciones adversas resultantes de la aparición de los efectos de la toxina en lugares remotos del sitio de inyección (excesiva debilidad muscular, disfagia, neumonía por aspiración que puede ser fatal) (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaRAM.es

El exceso de dosis puede producir una parálisis neuromuscular distante y profunda. La sobredosis puede aumentar el riesgo de que la neurotoxina penetre en el torrente sanguíneo y pueda causar complicaciones asociadas al efecto del envenenamiento oral por botulinum (p.ej.  disfagia y disfonía).

En aquellos casos en que un exceso de dosis cause la parálisis de los músculos respiratorios puede ser necesario respiración asistida. Se recomiendan cuidados intensivos.

En caso de sobredosis se debe controlar al paciente para tratar cualquier signo y/o síntoma de debilidad muscular excesiva o parálisis muscular.En caso necesario se debe instaurar un tratamiento sintomático.

Es posible que los síntomas de sobredosis no aparezcan inmediatamente después de la inyección. En caso de inyección o ingestión oral accidental, se  debe controlar al paciente durante varias semanas para detectar cualquier signo y/o síntoma de debilidad muscular excesiva o parálisis muscular.

Otros agentes relajantes musculares de acción periférica. Código ATC: M03AX01.

El complejo toxina botulínica tipo A/hemaglutinina bloquea la transmisión colinérgica periférica en las uniones neuromusculares por una acción presináptica en un sitio próximo al de la liberación de acetilcolina. La toxina actúa en el nervio o en la terminación nerviosa antagonizando los eventos provocados por el calcio que culminan en la liberación del transmisor. No afecta a la transmisión colinérgica postganglionar o a la transmisión simpática postgangliónica.

La acción de la toxina implica una primera etapa de unión en la que la toxina se une rápida y ávidamente a la membrana del nervio presináptico. A continuación, tiene lugar un estadio de internalización en el que la toxina cruza la membrana presináptica, sin que se instaure la parálisis. Finalmente, la toxina inhibe la liberación de acetilcolina al interrumpir el mecanismo de liberación de la acetilcolina mediado por el calcio, disminuyendo en consecuencia el potencial de placa y causando la parálisis.

La recuperación de la transmisión del impulso tiene lugar gradualmente a medida que las nuevas terminaciones nerviosas se regeneran y se establece el contacto con la placa motora postsináptica, proceso que dura de 6 a 8 semanas en los animales de experimentación.

Los ensayos clínicos realizados con Dysport en pacientes con espasticidad de distinta etiología han demostrado una eficacia contrastada como tratamiento adyuvante local de dicha espasticidad, mediante la mejora de la función motora del paciente, la reducción del dolor y facilitando, asimismo, el tratamiento rehabilitador.

Tras la inyección intradetrusora para el tratamiento de la hiperactividad neurogénica del detrusor, la toxina afecta a las vías eferentes de la actividad del detrusor mediante la inhibición de la liberación de acetilcolina. Además, la toxina puede inhibir los neurotransmisores aferentes y las vías sensoriales.

Tratamiento sintomático de la espasticidad focal tras un ictus que afecta a las extremidades superiores en el adulto

La eficacia y seguridad de Dysport para el tratamiento de la espasticidad de la extremidad superior fue evaluada en un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo que incluyó a 238 pacientes (159 con Dysport y 79 con placebo) con espasticidad del brazo debida a un accidente vascular cerebral (90%) o lesión cerebral postraumática (10%) al menos durante 6 meses. El grupo muscular diana primario (GMDP) fue el de los flexores extrínsecos de los dedos (56%), seguido del codo (28%) y los flexores de la muñeca (16%).

La variable principal de eficacia fue el tono muscular del Grupo Muscular Diana Primario (GMDP) en la semana 4, medido con la Escala de Ashworth Modificada (EAM) y la primera variable secundaria fue la Valoración Física Global (PGA por sus siglas en inglés) de respuesta al tratamiento (una escala de 9 puntos cuyos rangos van desde -4 [notablemente peor], a 0 [sin cambios], hasta +4 [notablemente mejor]). Los resultados principales alcanzados en la semana 4 y en la semana 12 se muestran a continuación:

Para investigar el efecto del tratamiento sobre el deterioro funcional, se llevaron a cabo valoraciones en la Escala de Evaluación de la Discapacidad (EED). Aunque se observó alguna mejora en el cambio promedio del valor inicial en la semana 4 en los grupos de Dysport, no alcanzó significación estadística en comparación con el placebo. Las puntuaciones de la EED de los respondedores para el objetivo principal del tratamiento (Población por intención de tratar) se muestran a continuación:

Además, se observaron mejoras estadísticamente significativas en la espasticidad (grado y ángulo) evaluadas por la escala Tardieu, en el rango de movimiento activo de los dedos, la muñeca o el codo, y en la facilidad de aplicar una férula por el sujeto, especialmente en la dosis de 1000U. Sin embargo, no se observó ningún efecto del tratamiento sobre la función activa, según lo evaluado por la Puntuación de Frenchay Modificada, y en los cuestionarios de calidad de vida EQ5D o SF-36.

Tratamiento sintomático de la espasticidad focal tras un ictus que afecta a las extremidades inferiores en el adulto

La eficacia y seguridad de Dysport para el tratamiento de la espasticidad de las extremidades inferiores se evaluó en un estudio pivotal aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo que incluyó 385 pacientes (255 tratados con Dysport y 130 con placebo) con espasticidad de las extremidades inferiores debida a un accidente vascular cerebral o a lesión cerebral traumática. La variable principal fue la Escala de Ashworth modificada (EAM) evaluada en la articulación del tobillo (con rodilla extendida) en la semana 4.

El volumen total de 7,5 ml de 1000 U de Dysport (N = 127), 1500 U de Dysport (N = 128) o de placebo (N = 128) se dividió entre los músculos gemelo y sóleo y al menos otro músculo de la extremidad inferior según la situación clínica.

Al evaluar la EAM en el tobillo con la rodilla extendida (con la participación de todos los flexores plantares), se observó una mejora estadísticamente significativa para 1500 U. Al evaluar la EAM en el tobillo con la rodilla flexionada (que incluía todos los flexores plantares excepto el gemelo), se observó una mejora estadísticamente significativa tanto para 1000 U como para 1500 U.

En la espasticidad de la articulación del tobillo también se demostraron mejoras utilizando la Escala de Tardieu (ET) con mejoras estadísticamente significativas en el grado de la gravedad de la espasticidad observado tanto en las dosis de 1000 U como de 1500 U. El tratamiento con Dysport también se asoció con una mejora clínica estadísticamente significativa en ambas dosis, medida por la puntuación según la Valoración Física Global (PGA).

Se observó una mejoría numérica en la dorsiflexión del tobillo para la dosis más alta de Dysport con el cambio máximo a las 4 semanas después de la administración. Las variables adicionales como la reducción del dolor, el uso de ayudas para caminar y medidas de la calidad de vida, no mostraron una mejora estadísticamente significativa.

Al final de este estudio, 345 pacientes entraron en un estudio de extensión abierto en el que el retratamiento con 1000 U o 1500 U de Dysport se determinó según necesidad clínica. Los sujetos con espasticidad coexistente en miembros superiores pudieron recibir inyecciones de  500 U de Dysport en el miembro superior afectado además de 1000 U en el miembro inferior, con una dosis máxima total de 1500 U. Las mejoras en los parámetros de eficacia (EAM, PGA y ET) observadas después de 4 semanas de tratamiento doble ciego con Dysport en la extremidad inferior continuaron mejorando con respecto al tratamiento repetido. No se observó mejoría en la velocidad de la marcha después de un único tratamiento en el estudio doble ciego, pero se observó después de un tratamiento repetido.

Tratamiento sintomático de la espasticidad asociada con la deformidad dinámica del pie equino en niños con parálisis cerebral, de dos años o más de edad

Se realizó un estudio doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico que incluyó niños con parálisis cerebral y espasticidad asociada con la deformidad dinámica del pie equino.

Un total de 235 pacientes con o sin tratamiento previo de toxina botulínica con grado 2 o más en la Escala Modificada de Ashworth (EAM) fueron incluidos para recibir 10 U/kg/pierna de Dysport, 15 U/kg/pierna de Dysport o placebo. El 41% de los pacientes se trató bilateralmente, resultando en una dosis total de Dysport de 20U/kg o 30 U/kg.

La variable principal de eficacia fue el cambio promedio del valor inicial de la EAM en los flexores plantares del tobillo en la semana 4. Las variables secundarias de eficacia fueron el promedio de la Evaluación global por el médico (PGA por sus siglas en inglés) y el promedio de la Escala de consecución de objetivos (GAS por sus siglas en inglés)  en la semana 4. Los pacientes fueron seguidos durante al menos 12 semanas post-tratamiento y hasta un máximo de 28 semanas. Al finalizar este estudio, se ofreció a los pacientes la entrada en un estudio de extensión abierto.

Cambio del valor inicial de la EAM a la semana 4 y a la semana 12, PGA y GAS a la semana 4 y a la semana 12 (población por intención de tratar)

Se observó mejoría en la espasticidad de los flexores plantares del tobillo, según la evaluación de la escala Tardieu. El grado de espasticidad (Y) mejoró estadística y significativamente en comparación con el placebo, tanto para el grupo de tratamiento con 10U /kg/pierna como el grupo con 15U/kg/pierna de Dysport en la semana 4 y la semana 12. El ángulo de captura (Xv3) fue significativo para el grupo de tratamiento con 10U/kg/pierna en la semana 12 y para el grupo con 15U/kg/pierna de Dysport tanto en la semana 4 como 12.

Ambos grupos de tratamiento con Dysport, 10U /kg/pierna y 15U/kg/pierna, demostraron una mejora significativa respecto al valor basal en la puntuación en la Escala de Observación de la Marcha (OGS) en la semana 4 comparado con el placebo, y una proporción significativamente mayor de pacientes fueron respondedores al tratamiento para el contacto inicial del pie sobre la OGS en la semana 4 y la semana 12.

Los padres completaron el Módulo de condición específica de la parálisis cerebral del inventario de calidad de vida en población pediátrica. Hubo una mejoría estadísticamente significativa de la fatiga desde el inicio a la semana 12 en los grupos tratados con Dysport, tanto con 10U/kg/pierna como con 15U/kg/pierna en comparación con placebo. No se observaron otras mejoras estadísticamente significativas en las otras subescalas.

A la finalización de este estudio, 216 pacientes entraron en un estudio de extensión abierto en el cual podían volver a recibir tratamiento basado en sus necesidades clínicas. Se permitió inyectar tanto los músculos distales (gemelo, sóleo y tibial posterior) como proximales (isquiotibiales y aductores de la cadera), incluyendo inyecciones multinivel. Se observó la eficacia en los tratamientos repetidos durante un año y fue evaluada según EAM, PGA y GAS.

Tratamiento de la espasticidad de las extremidades superiores en niños con parálisis cerebral, de dos años o más de edad

La eficacia y seguridad de Dysport para el tratamiento de extremidades superiores en niños se evaluó en un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado en que las dosis de 8 U/kg y 16 U/kg se compararon con una dosis baja de control de 2 U/kg. Un total de 212 pacientes con o sin tratamiento previo de toxina botulínica con espasticidad de las extremidades superiores debido a parálisis cerebral (con grado 2 o más en la Escala Modificada de Ashworth (EAM) en el grupo muscular diana primario (GMDP)) fueron aleatorizados en el estudio.

Después del tratamiento inicial, se podían administrar hasta 3 tratamientos adicionales de Dysport a las dosis planificadas de 8 U / kg o 16 U / kg, aunque el investigador podía optar por aumentar o disminuir la dosis (pero sin exceder 16 U / kg).

La dosis total de Dysport se inyectó por vía intramuscular en los músculos afectados de la extremidad superior, que incluía el GMDP de los flexores del codo o de la muñeca, así como otros músculos de la extremidad superior según la presentación de la enfermedad. No se permitió administrar más de 0,5 ml por sitio de inyección. Sin embargo, se permitió más de un sitio de inyección por músculo.

La variable principal de eficacia fue el cambio promedio del valor inicial de la EAM en el GMDP en la Semana 6. Las variables secundarias de eficacia fueron el promedio de la Evaluación global por el médico (PGA por sus siglas en inglés) y el promedio de la Escala de consecución de objetivos (GAS por sus siglas en inglés) en la Semana 6.

Cambio del valor inicial de la EAM a la semana 6 y a la semana 16 en el grupo muscular diana primario (GMDP), PGA y GAS a la semana 6 y a la semana 16 – Ciclo 1 de tratamiento (población aleatorizada)

Se observó una mejora en la espasticidad del GMDP, los flexores del codo y los flexores de la muñeca, según lo evaluado por la escala de Tardieu.

Para los flexores del codo, el ángulo de captura (Xv3) mejoró significativamente en el tratamiento con  Dysport 8 U/kg y 16 U/kg en la Semana 6 y la Semana 16 en comparación con Dysport 2U/kg. El grado de espasticidad (Y) fue estadísticamente significativo para Dysport 16 U/kg en la Semana 6 y en la Semana 16 pero no para Dysport 8U/kg.

Para los flexores de la muñeca, el tratamiento con 16 U/kg de Dysport mejoró significativamente el ángulo de captura (Xv3) y el grado de espasticidad (Y) en la Semana 6 pero no en la Semana 16. El tratamiento con 8U/kg de Dysport no mostró un efecto estadísticamente significativo en comparación con el grupo de tratamiento de 2 U/ kg de Dysport.

Los resultados de las variables de eficacia primaria y secundaria fueron respaldados adicionalmente por resultados positivos en el Cuestionario de Calidad de Vida Pediátrica del Módulo de Parálisis Cerebral.

En el primer ciclo de tratamiento, la mayoría de los sujetos tratados con Dysport fueron retratados en la Semana 28 (62.3% en el grupo Dysport 8 U/kg y 61.4% en el grupo Dysport 16 U/ kg), aunque más del 24% de los sujetos en ambos los grupos de tratamiento aún no habían requerido retratamiento para la Semana 34.

Incontinencia urinaria debida a hiperactividad neurogénica del detrusor

Se realizaron dos estudios clínicos pivotales multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo en pacientes con incontinencia urinaria debida a hiperactividad neurogénica del detrusor. Todos los pacientes ya usaban cateterismo para vaciar la vejiga con regularidad y no habían respondido adecuadamente a terapias orales; los pacientes no habían recibido tratamiento con toxina botulínica o habían recibido tratamiento intradetrusor previo. En ambos estudios, un total de 485 pacientes con lesión medular (N=341) o con esclerosis múltiple (N=144) fueron aleatorizados para recibir Dysport 600 U (N=162), Dysport 800 U (N=161) o placebo (N=162). El tratamiento se administró cistoscópicamente con 30 inyecciones intradetrusoras distribuidas uniformemente, evitando el trígono. Los antibióticos profilácticos se iniciaron al menos 3 días antes de la administración de Dysport y continuaron durante al menos 3 días después de la administración de Dysport. Tras el tratamiento inicial, los pacientes podían recibir tratamientos adicionales con Dysport 600 U o Dysport 800 U si cumplían con los criterios de retratamiento.

El criterio de valoración primario de la eficacia fue el cambio desde el inicio hasta la semana 6 en los episodios de incontinencia urinaria semanales. Los criterios de valoración secundarios incluyeron la proporción de pacientes en la semana 6 sin episodios de incontinencia urinaria (reducción del 100 %), el cambio desde el inicio hasta la semana 6 en el volumen por micción, una serie de parámetros urodinámicos (cistometría de llenado), el cuestionario de calidad de vida para la incontinencia informado por el paciente (I-QOL; incluye comportamiento de evitación y limitación, impacto psicosocial y vergüenza social) y la impresión global de la respuesta al tratamiento.

Los resultados de los estudios pivotales agrupados se presentan en la siguiente tabla:

Criterios de valoración primarios y secundarios en estudios pivotales agrupados (población aleatorizada)

También se observaron mejoras significativas con respecto al placebo en el cambio desde el inicio en los dos grupos de Dysport en cuanto al volumen por vaciado y el parámetro urodinámico de distensibilidad del detrusor. Además de la calidad de vida relacionada con la salud para la incontinencia, medida por I-QOL, la impresión global del paciente sobre la respuesta al tratamiento, medida por la escala de valoración de 7 puntos (de 'mucho mejor' a 'mucho peor') mostró una respuesta significativamente mejor después del tratamiento con Dysport en comparación con el placebo.

Para todos los criterios de valoración de la eficacia, los pacientes experimentaron una respuesta consistente con el retratamiento con Dysport; hubo 426, 217 y 76 sujetos que recibieron al menos 1, 2 y 3 tratamientos con Dysport. La disminución media de los episodios de incontinencia urinaria semanales en la semana 6 en todos los ciclos de Dysport fue de -21,2 a -22,3 para Dysport 600 U y de -21,3 a -23,7 para Dysport 800 U.

La mediana del tiempo de retratamiento fue de 39 a 47 semanas después de recibir el tratamiento inicial con Dysport, aunque más del 40 % de los sujetos no se retrataron a las 48 semanas.

Los estudios farmacocinéticos con la toxina botulínica en los animales tuvieron la dificultad de la elevada potencia, las pequeñas dosis que se emplean, el alto peso molecular del producto y la dificultad de marcar la toxina para obtener una actividad específica suficientemente alta. Los estudios realizados con toxina marcada con iodo 125 han demostrado que la unión al receptor es específica y saturable, y que la alta densidad de los receptores de la toxina es un factor que contribuye a la elevada potencia. Las respuestas a las dosis y a los tiempos en monos mostraron que a bajas dosis hay una demora de 2 a 3 días con efectos máximos que se aprecian a los 5-6 días de la inyección. La duración de la acción, medida como cambio en la alineación ocular y la parálisis muscular variaron entre 2 semanas y 8 meses. Este patrón también se ha observado en el hombre, y se atribuye al proceso de unión, internalización y cambios en la unión neuromuscular.

Administración intramuscular (músculos estriados)

En los estudios de toxicidad reproductiva en ratas y conejos a los que se administró una inyección intramuscular diaria del complejo de toxina tipo A de Clostridium botulinum – hemaglutinina, a dosis de 79U/kg y 42U/kg respectivamente (aproximadamente 0,52 y 0,54 veces la dosis máxima recomendada en humanos en base al área de superficie corporal) no se produjo toxicidad embriofetal. A dosis más elevadas se observó, en ambas especies, una toxicidad materna grave asociada a pérdidas de implantación. El complejo de toxina tipo A de Clostridium botulinum – hemaglutinina no demostró actividad teratogénica ni en ratas ni en conejos y tampoco se observaron efectos sobre la generación F1 en ratas en el estudio pre y postnatal. La fertilidad de machos y hembras disminuyó por un menor apareamiento debido a la parálisis muscular observada a dosis elevadas. El margen de seguridad de los estudios de reproducción y desarrollo con respecto a la dosis máxima recomendada en humanos se considera insuficiente.

En un estudio de toxicidad juvenil se trató semanalmente a las ratas desde el destete (día 21 postnatal, edad comparable a un niño de 2 años) hasta la semana 13 (edad comparable a un humano adolescente). Se realizaron 11 administraciones durante 10 semanas, hasta una dosis total próxima a la dosis máxima recomendada en adultos. No se mostraron efectos tóxicos ni en el crecimiento postnatal (incluyendo evaluación esquelética), ni en el desarrollo reproductivo, neurológico o neuroconductual.

Los efectos observados en los estudios preclínicos de toxicidad crónica y juvenil se limitaron a cambios en los músculos inyectados relacionados con el mecanismo de acción del complejo de toxina tipo A de Clostridium botulinum – hemaglutinina.

No se observó irritación ocular con la administración del complejo de toxina tipo A de Clostridium botulinum – hemaglutinina en el ojo de los conejos.

Administración intradetrusora

En estudios de toxicidad de dosis única en ratas y monos, no se encontraron hallazgos relacionados con la toxina tipo A de Clostridium botulinum en la vejiga en ninguna de las dosis probadas. A dosis superiores a  los NOAEL de 67 U/kg en ratas y 40 U/kg en monos, se notificó pérdida de peso corporal, disminución de la actividad y signos de dificultad respiratoria en ambas especies. Estos signos son indicativos de toxicidad sistémica que también se observaron en estudios preclínicos realizados para evaluar la seguridad de la toxina tipo A de Clostridium botulinum en los músculos estriados.

Solución de Albúmina Humana al 20%

Lactosa.

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en el epígrafe 4.2.

2 años conservado en nevera (entre 2º y 8ºC).

Se ha demostrado una estabilidad durante 24 horas a una temperatura de entre 2ºC y 8ºC tras la reconstitución.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente tras la reconstitución. Si no se usa inmediatamente, el tiempo de almacenamiento y las condiciones previas a la utilización son responsabilidad del usuario y no deberán superar las 24 horas a una temperatura de entre 2ºC y 8ºC.

Los viales sin abrir deben conservarse en nevera (entre 2° y 8° C). No congelar.

Dysport se conservará en la nevera del hospital donde se realicen las inyecciones. El paciente nunca debe almacenar el producto.

Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.

Contenido del envase: 2 viales

Naturaleza del vial:

Dysport se acondiciona en viales de vidrio de tipo I de 3 ml de capacidad, con tapón hermético de 13 mm de bromobutilo para liofilizados, sellado con cápsula de aluminio.

Contenido del vial:

Polvo liofilizado blanco en forma de pastilla, para reconstituir.

Al preparar y manipular las soluciones Dysport, se recomienda el uso de guantes. Si el polvo seco o la solución reconstituida de Dysport entran en contacto con la piel o las membranas mucosas, deben lavarse a fondo con agua.

Instrucciones para la reconstitución

Se debe limpiar con alcohol la parte central de la expuesta del tapón de goma inmediatamente antes de perforar el tabique. Se debe utilizar una aguja estéril de calibre 23 o 25.

Cada vial es para un solo uso.

Las instrucciones de reconstitución son específicas para cada vial de 500 unidades. Estos volúmenes producen concentraciones específicas para el uso de cada indicación, excepto para la indicación de la incontinencia urinaria debida a hiperactividad neurogénica del detrusor para la cual existen instrucciones específicas (ver más abajo).

     *solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) sin conservantes

Para la espasticidad de la parálisis cerebral pediátrica, que se dosifica utilizando unidades por peso corporal, puede ser necesaria una mayor dilución para alcanzar el volumen final de la inyección.

Instrucciones para la dilución en la incontinencia urinaria debida a hiperactividad neurogénica del detrusor:

El resultado general después de la preparación es tener los 15 ml necesarios de Dysport reconstituido para inyección divididos equitativamente entre dos jeringas de 10 ml, conteniendo cada jeringa 7,5 ml de Dysport reconstituido a la misma concentración.

Después de la reconstitución en la jeringa, el medicamento debe usarse inmediatamente.

Instrucciones para la dilución con viales de 500 U

• Para una dosis de 600 U: Reconstituir dos viales de 500 U cada uno con 2,5 ml de solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml sin conservantes. En la primera jeringa de 10 ml extraer 1,5 ml del primer vial y en la segunda jeringa de 10 ml extraer 1,5 ml del segundo vial. Completar la reconstitución añadiendo 6 ml de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml sin conservantes en ambas jeringas y mezclar suavemente.

Esto dará como resultado dos jeringas de 10 ml, cada una con 7,5 ml, lo que proporcionará un total de 600 U de Dysport reconstituido.

• Para una dosis de 800 U: Reconstituir dos viales de 500 U cada uno con 2,5 ml de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml sin conservantes. En la primera jeringa de 10 ml extraer 2 ml del primer vial y en la segunda jeringa de 10 ml extraer 2 ml del segundo vial. Completar la reconstitución añadiendo 5,5 ml de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml sin conservantes en ambas jeringas y mezclar suavemente.

Esto dará como resultado dos jeringas de 10 ml, cada una con 7,5 ml, lo que proporcionará un total de 800 U de Dysport reconstituido.

Aspecto del producto tras la reconstitución:

Una solución clara e incolora, libre de partículas.

Eliminación

Inmediatamente después del tratar al paciente, todo residuo de Dysport que pudiera quedar en el vial o la jeringa debe ser inactivado mediante solución diluida de hipoclorito (1% de cloro disponible). A continuación se eliminará todo el material utilizado, según las prácticas hospitalarias estándar. Toda cantidad derramada de Dysport debe enjuagarse con un paño absorbente empapado en solución diluida de hipoclorito.

IPSEN PHARMA, S.A.U.

Gran Via de les Corts Catalanes 130-136

08038 Barcelona

España

Reg. AEM nº 61.155

Fecha de la primera autorización: 5 Diciembre 1997

Fecha de la última renovación: 11 Marzo 2010

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