VENCLYXTO 100 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA   

Venclyxto 10 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de venetoclax.

Venclyxto 50 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 50 mg de venetoclax.

Venclyxto 100 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 100 mg de venetoclax.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Venclyxto 10 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido de color amarillo pálido, redondo, biconvexo, de 6 mm de diámetro, marcado con una V en una cara y 10 en la otra.

Venclyxto 50 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido de color beige, oblongo, biconvexo, de 14 mm de largo y 8 mm de ancho, marcado con una V en una cara y 50 en la otra.

Venclyxto 100 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido de color amarillo pálido, oblongo, biconvexo, de 17,2 mm de largo y 9,5 mm de ancho, marcado con una V en una cara y 100 en la otra.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

En pacientes con LLC, uso concomitante con inhibidores potentes del CYP3A al inicio y durante la fase de ajuste de la dosis (ver las secciones 4.2 y 4.5).

En todos los pacientes, uso concomitante con preparados que contengan hierba de San Juan (ver las secciones 4.4 y 4.5).

Síndrome de lisis tumoral

Se han dado casos de síndrome de lisis tumoral, algunos de ellos mortales y de insuficiencia renal que requiere diálisis en pacientes  durante el tratamiento con venetoclax (ver sección 4.8).

Venetoclax puede causar una rápida reducción del tumor y, por tanto, conlleva un riesgo de SLT al inicio y durante la fase de ajuste de la dosis. Se pueden dar desequilibrios electrolíticos indicativos de SLT que requieren un tratamiento rápido, entre las 6 y las 8 horas posteriores a la primera dosis de venetoclax, y en cada aumento de la dosis. Durante la vigilancia posterior a la comercialización, se han notificado casos de SLT, incluidos eventos mortales, tras una dosis única de 20 mg de venetoclax. Se debe seguir la información descrita en la sección 4.2, que incluye evaluación del riesgo, medidas profilácticas, calendario de ajuste y modificación de dosis, monitorización mediante análisis, y las interacciones con fármacos, para prevenir y reducir el riesgo de SLT.

El riesgo de SLT es un riesgo constante que depende de múltiples factores, incluyendo comorbilidades (en particular, función renal reducida), masa tumoral, y esplenomegalia en LLC.

Se debe evaluar el riesgo de todos los pacientes, que deben recibir la profilaxis adecuada frente al SLT, como hidratación y antihiperuricémicos. Se deben examinar los resultados del análisis bioquímico de la sangre y corregir las anomalías de inmediato. A medida que aumente el riesgo general, se deben aplicar medidas más intensivas (hidratación por vía intravenosa, supervisión frecuente, hospitalización). La dosis se debe interrumpir si es necesario; cuando reanude venetoclax, siga las indicaciones de modificación de dosis (ver Tabla 4 y Tabla 5). Se deben seguir las instrucciones para la “Prevención del síndrome de lisis tumoral (SLT)” (ver sección 4.2).

El uso concomitante de este medicamento con inhibidores moderados o potentes del CYP3A incrementa la exposición a venetoclax y podría aumentar el riesgo de SLT al inicio y durante la fase de ajuste de la dosis (ver las secciones 4.2 y 4.3). Los inhibidores de la gp-P o BCRP también podrían aumentar la exposición a venetoclax (ver sección 4.5).

Neutropenia e infecciones

En pacientes con LLC, se han notificado casos de neutropenia de grado 3 o 4 en pacientes tratados con venetoclax en estudios en combinación con rituximab u obinutuzumab y en estudios en monoterapia (ver sección 4.8).

En pacientes con LMA, la neutropenia de grado 3 o 4 es frecuente antes de iniciar el tratamiento. El recuento de neutrófilos puede empeorar con venetoclax en combinación con un agente hipometilante. La neutropenia puede reaparecer con los ciclos posteriores de tratamiento.

Se deben supervisar los hemogramas completos durante todo el período de tratamiento. Se recomienda reducir o interrumpir la dosis en pacientes con neutropenia grave (ver sección 4.2).

Se han notificado infecciones graves incluyendo sepsis con desenlace mortal (ver sección 4.8). Se requiere la monitorización de cualquier signo y síntoma de infección. La sospecha de infecciones requiere recibir tratamiento de forma inmediata, incluyendo antimicrobianos, la suspensión o reducción de la dosis y el uso de factores de crecimiento (p. ej., G-CSF) según sea apropiado (ver sección 4.2).

Inmunización

No se han estudiado la seguridad y eficacia de la inmunización con vacunas vivas atenuadas durante el tratamiento con venetoclax ni después de este. No se deben administrar vacunas vivas durante el tratamiento ni después de este, hasta la recuperación de los linfocitos B.

Inductores del CYP3A

La administración concomitante de inductores del CYP3A4 puede reducir la exposición a venetoclax y, por tanto, dar lugar a un riesgo de falta de eficacia. Se debe evitar el uso concomitante con un inductor potente o moderado del CYP3A4 (ver las secciones 4.3 y 4.5).

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil tienen que emplear un método anticonceptivo altamente efectivo durante el tratamiento con venetoclax (ver sección 4.6).

Excipientes con efecto conocido

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Venetoclax se metaboliza principalmente por el CYP3A.

Compuestos que pueden modificar la concentración plasmática de venetoclax

Inhibidores del CYP3A

En 11 pacientes, la administración concomitante de ketoconazol 400 mg una vez al día, un inhibidor potente del CYP3A, la gp-P y la BCRP, durante 7 días aumentó la Cmáx de venetoclax 2,3 veces y el AUC 6,4 veces. La administración concomitante de ritonavir 50 mg una vez al día, un potente inhibidor CYP3A, y de gp-P, durante 14 días en 6 sujetos sanos aumentó la Cmáx de venetoclax 2,4 veces y el AUC 7,9 veces. En comparación con la administración en monoterapia de 400 mg de venetoclax, la administración concomitante de 300 mg de posaconazol, un inhibidor potente del CYP3A y la P-gp, 50 mg y 100 mg de venetoclax durante 7 días en 12 pacientes, aumentó la Cmáx de venetoclax 1,6 y 1,9 veces, y la AUC aumentó 1,9 y 2,4 veces, respectivamente. Se prevé que la administración concomitante de venetoclax con otros inhibidores potentes del CYP3A4 aumente el AUC por un promedio de 5,8 a 7,8 veces. 

En los pacientes que requieran el uso concomitante de venetoclax con inhibidores potentes de la CYP3A (p. ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, ritonavir) o inhibidores moderados de la CYP3A (p. ej., ciprofloxacino, diltiazem, eritromicina, fluconazol, verapamilo), la dosis de venetoclax se debe administrar según la Tabla 7. Se debe supervisar más estrechamente a los pacientes para detectar signos de reacciones adversas y se puede necesitar un nuevo ajuste de la dosis. La dosis de venetoclax utilizada antes de iniciar la administración de un inhibidor del CYP3A se debe reanudar de 2 a 3 días después de la interrupción del inhibidor (ver sección 4.2).

Los productos que contengan pomelo, las naranjas amargas y la carambola (fruta estrella) deben evitar durante el tratamiento con venetoclax porque contienen inhibidores del CYP3A.

Inhibidores de la gp-P y BCRP

Venetoclax es un sustrato de la gp-P y la BCRP. En 11 sujetos sanos, la administración concomitante de una sola dosis de 600 mg de rifampicina, un inhibidor de la gp-P, incrementó la Cmáx de venetoclax en un 106% y el AUC en un 78%. Se debe evitar el uso concomitante de venetoclax con inhibidores de la gp-P y la BCRP al inicio y durante la fase de ajuste de la dosis. Si se precisa tratamiento con un inhibidor de la gp-P y la BCRP, se debe supervisar estrechamente a los pacientes para detectar signos de toxicidad (ver sección 4.4).

Inductores del CYP3A

En 10 sujetos sanos, la administración concomitante de rifampicina, un inductor potente del CYP3A, 600 mg una vez al día durante 13 días redujo la Cmáx de venetoclax en un 42% y el AUC en un 71%. Se debe evitar el uso concomitante de venetoclax con inductores potentes del CYP3A (p. ej., carbamazepina, fenitoína, rifampicina) o moderados (p. ej., bosentán, efavirenz, etravirina, modafinilo, nafcilina). Se debe estudiar la posibilidad de administrar otros tratamientos con menos inducción del CYP3A. Los preparados que contengan hierba de San Juan están contraindicados durante el tratamiento con venetoclax porque la eficacia se puede ver reducida (ver sección 4.3).

Azitromicina

En un estudio de interacciones farmacológicas en 12 sujetos sanos, la administración concomitante de 500 mg de azitromicina el primer día seguido de 250 mg de azitromicina una vez al día durante 4 días redujo la Cmáx de venetoclax en un 25% y el AUC en un 35%. No es necesario ajustar la dosis durante el uso a corto plazo de azitromicina cuando se administra de forma concomitante con venetoclax.

Compuestos que disminuyen la cantidad de ácido gástrico

De acuerdo con el análisis de farmacocinética poblacional, los compuestos que disminuyen el ácido gástrico (p. ej., inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de los receptores H2, antiácidos) no afectan a la biodisponibilidad de venetoclax.

Secuestradores de ácidos biliares

No se recomienda la administración concomitante de secuestradores de ácidos biliares con venetoclax ya que puede reducir la absorción de venetoclax. Si se precisa administrar un secuestrador de ácidos biliares con venetoclax, se debe seguir la Ficha técnica del secuestrador para reducir el riesgo de interacción, y se debe administrar venetoclax al menos 4-6 horas después del secuestrador.

Compuestos cuya concentración plasmática se puede ver afectada por venetoclax

Warfarina

En un estudio de interacciones farmacológicas en tres sujetos sanos, la administración de una sola dosis de 400 mg de venetoclax con 5 mg de warfarina resultó en un incremento del 18% al 28% en la Cmáx y el AUC de R-warfarina y S-warfarina. Puesto que venetoclax no se administró hasta alcanzar el estado estacionario, se recomienda supervisar estrechamente el índice internacional normalizado (INR) en pacientes que reciben warfarina.

Sustratos de la gp-P, la BCRP y el OATP1B1

Venetoclax es un inhibidor in vitro de la gp-P,la BCRP y del OATP1B1. En un estudio de interacciones farmacológicas, la administración de una única dosis de 100 mg de venetoclax con 0,5 mg de digoxina, un sustrato de gp-P, dio lugar a en un aumento del 35% en la Cmáx de la digoxina y un aumento del 9% en la AUC de la digoxina. Se debe evitar la administración concomitante de venetoclax con sustratos de la gp-P, la BCRP con un índice terapéutico estrecho (p. ej., digoxina, dabigatrán, everolimus, sirolimus).

Si se tiene que utilizar un sustrato de la gp-P o la BCRP con un índice terapéutico estrecho, se debe administrar con precaución. En el caso de utilizar un sustrato de la gp-P o la BCRP administrado de forma oral susceptible de inhibición en el tracto gastrointestinal (p. ej., dabigatrán etexilato), se debe separar su administración de la de venetoclax lo máximo posible para minimizar una posible interacción.

Se recomienda monitorizar la toxicidad asociada con estatinas cuando se utilice una estatina (un sustrato del OATP) de forma concomitante con venetoclax.

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en mujeres

Las mujeres deben evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento con Venclyxto y al menos durante los 30 días posteriores al fin del tratamiento. Por tanto, las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo muy eficaz mientras estén tomando venetoclax y durante los 30 días posteriores al fin del tratamiento. Actualmente se desconoce si venetoclax reduce la efectividad de los anticonceptivos hormonales; por ello, las mujeres que los utilicen deben añadir un método de barrera.

Embarazo

De acuerdo con los estudios de toxicidad embriofetal en animales (ver sección 5.3), venetoclax puede provocar daños al feto cuando se administra a mujeres embarazadas.

No hay datos o estos son limitados de estudios controlados relativos al uso de venetoclax en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar venetoclax durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos altamente efectivos.

Lactancia

Se desconoce si venetoclax o sus metabolitos se excretan en la leche materna.

No se puede excluir el riesgo en lactantes.

Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Venclyxto.

Fertilidad

No se dispone de datos acerca del efecto de venetoclax sobre la fertilidad en seres humanos. De acuerdo a la toxicidad testicular en perros con exposiciones clínicamente relevantes, es posible que el tratamiento con venetoclax afecte a la fertilidad masculina (ver sección 5.3). Se puede considerar un asesoramiento sobre almacenamiento de esperma en algunos pacientes varones antes de iniciar el tratamiento.

La influencia de Venclyxto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Algunos pacientes que recibían venetoclax han notificado fatiga y mareo, lo cual se debe tener en cuenta al evaluar la capacidad del paciente para conducir y utilizar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

Leucemia linfocítica crónica

El perfil global de seguridad de Venclyxto se basa en los datos de 758 pacientes con LLC tratados en estudios clínicos con venetoclax en combinación obinutuzumab o rituximab o en monoterapia. En el análisis de seguridad se incluyó a los pacientes de dos estudios fase 3 (CLL14 y MURANO), de dos estudios fase 2 (M13-982 y M14-032) y de un estudio fase 1 (M12-175). CLL14 era un estudio aleatorizado, controlado en el que 212 pacientes con LLC sin tratamiento previo y con comorbilidades recibieron venetoclax en combinación con obinutuzumab. El estudio MURANO era un estudio aleatorizado y controlado en el que 194 pacientes con LLC tratados previamente recibieron venetoclax en combinación con rituximab. En los estudios fase 2 y fase 1, 352 pacientes con LLC tratados previamente, que incluían 212 pacientes con deleción 17p y 146 pacientes a los que no les funcionó el tratamiento con un inhibidor de la vía del receptor de linfocitos B, recibieron tratamiento con venetoclax en monoterapia (ver sección 5.1).

Las reacciones adversas más frecuentes (≥20%) de cualquier grado en los pacientes que recibieron venetoclax en los estudios de los tratamientos combinados con obinutuzumab o rituximab fueron neutropenia, diarrea, e infección del tracto respiratorio superior. En los estudios en monoterapia, las reacciones adversas más frecuentes fueron neutropenia/descenso del recuento de neutrófilos, diarrea, náuseas, anemia, fatiga, e infección del tracto respiratorio superior.

Las reacciones adversas graves notificadas con mayor frecuencia (≥2%) en los pacientes que recibieron venetoclax en combinación con obinutuzumab o rituximab fueron neumonía, sepsis, neutropenia febril y SLT. En los estudios en monoterapia las reacciones adversas graves notificadas con mayor frecuencia (≥2%) fueron neumonía y neutropenia febril.

Leucemia mieloide aguda

El perfil global de seguridad de Venclyxto se basa en los datos de 314 pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) de nuevo diagnóstico tratados en estudios clínicos con venetoclax en combinación con un agente hipometilante (azacitidina o decitabina) (estudio fase 3 aleatorizado VIALE-A y estudio fase 1 no aleatorizado M14-358).

En el estudio VIALE-A, las reacciones adversas más frecuentes (≥20%) de cualquier grado en los pacientes que recibieron venetoclax en combinación con azacitidina fueron trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febril, náuseas, diarrea, vómitos, anemia, fatiga, neumonía, hipopotasemia y pérdida de apetito.

Las reacciones adversas graves notificadas con mayor frecuencia (≥5%) en los pacientes que recibieron venetoclax en combinación con azacitidina fueron neutropenia febril, neumonía, sepsis y hemorragia.

En el estudio M14-358, las reacciones adversas más frecuentes (≥20%) de cualquier grado en los pacientes que recibieron venetoclax en combinación con decitabina fueron trombocitopenia, neutropenia febril, náuseas, hemorragia, neumonía, diarrea, fatiga, mareo/síncope, vómitos, neutropenia, hipotensión, hipopotasemia, pérdida de apetito, cefalea, dolor abdominal y anemia. Las reacciones adversas graves notificadas con mayor frecuencia (≥5%) fueron neutropenia febril, neumonía, bacteriemia y sepsis.

La tasa de mortalidad a 30 días en el estudio VIALE-A fue del 7,4% (21/283) con venetoclax en combinación con azacitidina y del 6,3% (9/144) en el grupo de placebo con azacitidina.

La tasa de mortalidad a 30 días en el estudio M14-358 con venetoclax en combinación con decitabina fue del 6,5% (2/31).

Tabla de reacciones adversas

A continuación, se enumeran las reacciones adversas, según la clasificación por órganos y sistemas  de MedDRA según frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia.

Leucemia linfocítica crónica

Las frecuencias de reacciones adversas notificadas con Venclyxto, en combinación con obinutuzumab o rituximab, o en monoterapia en pacientes con LLC se resumen en la Tabla 8.

Tabla 8. Reacciones adversas notificadas en pacientes con LLC tratados con venetoclax

Leucemia mieloide aguda

Las frecuencias de reacciones adversas notificadas con Venclyxto en combinación con un agente hipometilante en pacientes con LMA se resumen en la Tabla 9.

Tabla 9. Reacciones adversas notificadas en pacientes con LMA tratados con venetoclax

Suspensión y reducción de dosis por reacciones adversas

Leucemia linfocítica crónica

Suspensiones de dosis debido a reacciones adversas ocurrieron en el 16% de los pacientes tratados con venetoclax en combinación con obinutuzumab o rituximab en los estudios CLL14 y MURANO, respectivamente. En los estudios con venetoclax en monoterapia, el 11% de los pacientes suspendieron el tratamiento debido a reacciones adversas.

Reducciones de dosis debido a reacciones adversas ocurrieron en el 21% de los pacientes tratados con la combinación de venetoclax y obinutuzumab en el estudio CLL14, en el 15% de los pacientes tratados con la combinación de venetoclax y rituximab en el estudio MURANO y en el 14% de los pacientes tratados con venetoclax en los estudios en monoterapia.

Se produjeron interrupciones de la administración debido a reacciones adversas en el 74% de los pacientes tratados con la combinación de venetoclax y obinutuzumab en el estudio CLL14 y en el 71% de los pacientes tratados con la combinación de venetoclax y rituximab en el estudio MURANO; la reacción adversa más frecuente que provocó la interrupción de la administración de venetoclax fue neutropenia (41% y 43% en los estudios CLL14 y MURANO, respectivamente). En los estudios con venetoclax en monoterapia, se produjeron interrupciones de la administración debido a reacciones adversas en el 40% de los pacientes; la reacción adversa más frecuente que provocó la interrupción de la administración de venetoclax fue neutropenia (5%).

Leucemia mieloide aguda

En el estudio VIALE-A se produjeron interrupciones de venetoclax debido a reacciones adversas en el 24% de los pacientes tratados con la combinación de venetoclax y azacitidina. Se redujo la dosis de venetoclax debido a reacciones adversas en el 2% de los pacientes. Se suspendió la dosis de venetoclax debido a reacciones adversas en el 72% de los pacientes. Entre los pacientes que lograron la eliminación de la leucemia en médula ósea, el 53% suspendió la dosis debido a un RAN <500/microlitro. Las reacciones adversas más frecuentes que motivaron la suspensión de la dosis (>10%) de venetoclax fueron neutropenia febril, neutropenia, neumonía y trombocitopenia.

En el estudio M14-358 se interrumpió la administración de venetoclax debido a reacciones adversas en el 26% de los pacientes tratados con la combinación de venetoclax y decitabina. Se redujo la dosis debido a reacciones adversas en el 6% de los pacientes. Se suspendió la dosis debido a reacciones adversas en el 65% de los pacientes; las reacciones adversas más frecuentes que motivaron la suspensión de la dosis (≥5%) de venetoclax fueron neutropenia febril, neutropenia/recuento de neutrófilos disminuido, neumonía, recuento de plaquetas disminuido y recuento de leucocitos disminuido.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Síndrome de lisis tumoral

El síndrome de lisis tumoral es un riesgo identificado importante al iniciar venetoclax.

Leucemia linfocítica crónica

En los estudios iniciales de fase 1 para la determinación de la dosis, con una fase de ajuste de dosis más corta (de 2 a 3 semanas) y una dosis inicial mayor, la incidencia de SLT fue del 13% (10/77; 5 SLT analíticos; 5 SLT clínicos), con 2 acontecimientos adversos mortales y 3 acontecimientos de insuficiencia renal aguda, 1 de ellos con necesidad de diálisis.

El riesgo de SLT se redujo después de la revisión de la pauta posológica y la modificación de la profilaxis y las medidas de supervisión. En los estudios clínicos con venetoclax, los pacientes con algún ganglio linfático medible ≥10 cm o con RAL ≥25 x 109/l y algún ganglio linfático medible ≥5 cm fueron hospitalizados para permitir una hidratación y supervisión más intensivas, durante el primer día de la administración de 20 mg y 50 mg durante la fase de ajuste de la dosis (ver sección 4.2).

En 168 pacientes con LLC que comenzaron con una dosis diaria de 20 mg y fueron aumentándola a lo largo de 5 semanas hasta una dosis diaria de 400 mg en los estudios M13-982 y M14-032, la tasa de SLT fue del 2 %. Todos los acontecimientos fueron SLT analíticos (anomalías en los análisis clínicos que cumplieron un número ≥2 de los siguientes criterios dentro de un plazo de24 horas: potasio>6 mmol/l, ácido úrico >476 µmol/l, calcio <1,75 mmol/l o fósforo >1,5 mmol/l; o se notificaron como acontecimientos de SLT) y se produjeron en pacientes que tenían uno o más ganglios linfáticos ≥5 cm o RAL ≥25 x 109/l. No se observaron SLT con consecuencias clínicas, como insuficiencia renal aguda, arritmias cardíacas, muerte súbita y/o convulsiones en estos pacientes. Todos los pacientes tenían un ACr ≥50 ml/min.

En el estudio fase 3 abierto y aleatorizado (MURANO), la incidencia de SLT fue del 3% (6/194) en los pacientes tratados con venetoclax + rituximab. Después de la inclusión de 77/389 pacientes en el estudio, el protocolo se modificó para incorporar las medidas actuales de profilaxis y control del SLT descritas en “Posología” (ver sección 4.2). Todos los casos de SLT ocurrieron durante la fase de ajuste de dosis de venetoclax y se resolvieron en un plazo de dos días. Los seis pacientes completaron el ajuste de dosis y alcanzaron la dosis diaria recomendada de 400 mg de venetoclax. No se observó SLT clínico en los pacientes que siguieron el calendario actual de ajuste de  dosis de 5 semanas y las medidas para la profilaxis y control del SLT (ver sección 4.2). La tasa de anormalidades de grado ≥3  en pruebas de laboratorio relacionadas con el SLT fueron hiperpotasemia 1%, hiperfosfatemia 1% e hiperuricemia 1%.

En el estudio fase 3 abierto, aleatorizado (CLL14), la incidencia de SLT fue del 1,4% (3/212) en los pacientes tratados con venetoclax + obinutuzumab. Los tres eventos de SLT se resolvieron y no conllevaron la retirada del estudio. La administración de obinutuzumab se retrasó en dos casos en respuesta a los eventos de SLT.

Durante la vigilancia posterior a la comercialización, se han notificado casos de SLT, incluidos eventos mortales, tras una sola dosis de 20 mg de venetoclax (ver secciones 4.2 y 4.4).

Leucemia mieloide aguda

En el estudio fase 3 aleatorizado (VIALE-A) con venetoclax en combinación con azacitidina, la incidencia de SLT fue del 1,1% (3/283, 1 SLT clínico). El estudio requería la reducción del recuento de leucocitos a <25 × 109/l antes de iniciar la administración de venetoclax y un calendario de ajuste de dosis, además de la profilaxis y medidas de supervisión habituales (ver la sección 4.2). Todos los casos de SLT se produjeron durante el ajuste de dosis.

En el estudio M14-358 no se notificó ningún evento de SLT analítico o clínico con venetoclax en combinación con decitabina.

Neutropenia e infecciones

La neutropenia es un riesgo identificado del tratamiento con Venclyxto.

Leucemia linfocítica crónica

En el estudio CLL14 se notificaron casos de neutropenia (todos los grados) en el 58% de los pacientes del grupo con venetoclax + obinutuzumab; se interrumpió la dosis en el 41% de pacientes tratados con venetoclax + obinutuzumab y se suspendió el tratamiento con venetoclax en el 2% de los pacientes debido a la neutropenia. Se notificaron casos de neutropenia de grado 3 en el 25% de los pacientes y neutropenia de grado 4 en el 28% de los pacientes. La mediana de la duración de la neutropenia de grado 3 o 4 fue de 22 días (intervalo: 2a 363 días). Se notificaron casos de neutropenia febril en el 6% de los pacientes, infecciones de grado ≥3 en el 19%, e infecciones graves en el 19% de los pacientes. Un 1,9% de los pacientes falleció a causa de una infección durante el tratamiento y un 1,9% de los pacientes, tras la suspensión del tratamiento.

En el estudio MURANO, se notificaron casos de neutropenia (todos los grados) en el 61% de los pacientes del grupo con venetoclax + rituximab. Se interrumpió la dosis en el cuarenta y tres por ciento de los pacientes tratados con venetoclax + rituximab y se suspendió el tratamiento con venetoclax en el 3% de los pacientes debido a la neutropenia. Se notificaron casos de neutropenia de grado 3 en el 32% de los pacientes y neutropenia de grado 4 en el 26% de los pacientes. La mediana de duración de la neutropenia de grado 3 o 4 fue de 8 días (intervalo: 1 a 712 días). Con el tratamiento con venetoclax + rituximab, se notificaron casos de neutropenia febril en el 4% de los pacientes, infecciones de grado ≥3 en el 18%, e infecciones graves en el 21% de los pacientes.

Leucemia mieloide aguda

En el estudio VIALE-A se notificó neutropenia de grado ≥3 en el 45% de los pacientes. Las siguientes reacciones adversas se notificaron también en el grupo venetoclax + azacitidina frente al grupo placebo + azacitidina, respectivamente: neutropenia febril, 42% frente al 19%; infecciones de grado ≥3, 64% frente al 51% e infecciones graves, 57% frente al 44%.

En el estudio M14-358 se notificó neutropenia en el 35% (todos los grados) y el 35% (grado 3 y 4) de los pacientes del grupo venetoclax + decitabina.

Población pediátrica

El perfil de seguridad de venetoclax en pacientes pediátricos se basa en los datos de un estudio abierto fase 1 (M13-833) en 140 pacientes pediátricos y adultos jóvenes con neoplasias malignas recidivantes o refractarias (ver sección 5.1). No se identificaron nuevos riesgos ni problemas de seguridad en el estudio.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No existe un antídoto específico para venetoclax. Los pacientes que sufran una sobredosis se deben controlar estrechamente y recibir el tratamiento sintomático adecuado. Durante la fase de ajuste de la dosis, se debe interrumpir el tratamiento y supervisar detenidamente a los pacientes para detectar signos y síntomas de SLT (fiebre, escalofríos, náuseas, vómitos, confusión, disnea, convulsiones, latidos cardíacos irregulares, orina oscura o turbia, cansancio inusual, mialgia o artralgia, dolor y distensión abdominales), además de otras reacciones adversas (ver sección 4.2). Teniendo en cuenta el gran volumen de distribución de venetoclax y su alto grado de unión a proteínas, es poco probable que la diálisis resulte en una eliminación significativa de venetoclax.

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, otros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX52

Mecanismo de acción

Venetoclax es un inhibidor potente y selectivo de la proteína antiapoptótica BCL-2 (B-cell lymphoma). Se ha demostrado que existe una sobreexpresión de BCL-2 en la LLC y la LMA, donde media la supervivencia de las células tumorales y se ha asociado a la resistencia a medicamentos antineoplásicos. Venetoclax se une directamente al sitio de unión del dominio BH3 de BCL-2 y, de este modo, desplaza a las proteínas proapoptóticas con dominios BH3, como BIM, para iniciar la permeabilización de la membrana mitocondrial externa (mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP), la activación de las caspasas y la muerte celular programada. En estudios preclínicos, se ha mostrado que venetoclax tiene actividad citotóxica en las células tumorales con sobreexpresión de BCL-2.

Efectos farmacodinámicos

Electrofisiología cardíaca

El efecto de dosis múltiples de hasta 1200 mg de venetoclax una vez al día sobre el intervalo QTc se evaluó en un estudio abierto de un solo grupo en 176 pacientes. Venetoclax no tuvo efectos sobre el intervalo QTc y no hubo una relación entre la exposición a venetoclax y el cambio en el intervalo QTc.

Eficacia clínica y seguridad

Leucemia linfocítica crónica

Venetoclax en combinación con obinutuzumab para el tratamiento de pacientes con LLC que no han sido previamente tratados - Estudio BO25323 (CLL14)

Un estudio fase 3 aleatorizado (1:1), multicéntrico, abierto que evaluó la eficacia y seguridad de venetoclax + obinutuzumab en comparación con obinutuzumab + clorambucilo en pacientes con LLC previamente no tratada y comorbilidades (puntuación total en la escala de valoración acumulativa de enfermedades total [CIRS] >6 o aclaramiento de creatinina [ACr] <70 ml/min). Se evaluó el riesgo de SLT de los pacientes del estudio y recibieron profilaxis por ello antes de la administración de obinutuzumab. Todos los pacientes recibieron obinutuzumab en dosis de 100 mg el Día 1 del Ciclo 1, seguido de 900 mg que podrían haber sido administrados el Día 1 o el Día 2 y, en adelante, 1000 mg en los Días 8 y 15 del Ciclo 1 y en el Día 1 de cada ciclo posterior, durante un total de 6 ciclos. El Día 22 del Ciclo 1, los pacientes del grupo de venetoclax + obinutuzumab empezaron el calendario de ajuste de la dosis de venetoclax durante 5 semanas, continuando hasta el Día 28 del Ciclo 2. Tras finalizar el calendario de ajuste de la dosis, los pacientes siguieron recibiendo 400 mg de venetoclax una vez al día desde el Día 1 del Ciclo 3 hasta el último día del Ciclo 12. Cada ciclo constaba de 28 días. Los pacientes aleatorizados al grupo de obinutuzumab + clorambucilo recibieron 0,5 mg/kg de clorambucilo por vía oral el Día 1 y el Día 15 de los ciclos 1-12. Se realizó un seguimiento de los pacientes para analizar la progresión de la enfermedad y la supervivencia global (SG) tras finalizar la terapia.

Las características demográficas basales y de la enfermedad fueron similares entre los grupos del estudio. La mediana de edad era de 72 años (intervalo: 41-89 años), el 89% eran de raza blanca, el 67% eran varones; el 36% y el 43% respectivamente presentaban un estadio B y C en la clasificación de Binet. La mediana de la puntuación CIRS fue 8,0 (intervalo: 0-28) y el 58% de los pacientes tenía un ACr <70 ml/min. Se detectó una deleción 17p en el 8% de los pacientes, mutaciones en TP53 en el 10%, deleción 11q en el 19% y genes IgVH no mutados en el 57%. La mediana del tiempo de seguimiento para el análisis principal fue de 28 meses (intervalo: de 0 a 36 meses).

Al inicio, la mediana del recuento de linfocitos fue 55 × 109 células/l en ambos grupos del estudio. El Día 15 del Ciclo 1, la mediana del recuento había descendido a 1,03 × 109 células/l (intervalo: de 0,2 a 43,4 × 109 células/l) en el grupo obinutuzumab + clorambucilo y a 1,27 × 109 células/l (intervalo: de 0,2 a 83,7 × 109 células/l) en el grupo de venetoclax + obinutuzumab.

La supervivencia libre de progresión (SLP) fue evaluada por los investigadores con las directrices del National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCI-WG) actualizadas en el International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) (2008).

En el momento del análisis principal (fecha de corte de los datos 17 de agosto de 2018), el 14 % (30/216) de los pacientes en el grupo venetoclax + obinutuzumab presentó un evento de SLP de progresión de la enfermedad o muerte en comparación con el 36 % (77/216) en el grupo obinutuzumab + clorambucilo, según la evaluación de los investigadores (hazard ratio [HR]: 0,35 [intervalo de confianza [IC] del 95 %: 0,23; 0,53]; p <0,0001, prueba estratificada de rango logarítmico). La mediana de la SLP no se alcanzó en ningún grupo del estudio.

La supervivencia libre de progresión también fue evaluada por un Comité de Revisión Independiente (CRI) y fue consistente con la SLP evaluada por el investigador.

La tasa de respuesta global (TRG) evaluada por el investigador fue del 85 % (IC del 95 %: 79,2; 89,2) y del 71 % (IC del 95 %: 64,8; 77,2) en los grupos venetoclax + obinutuzumab y obinutuzumab + clorambucilo, respectivamente (p = 0,0007, prueba de Cochran-Mantel-Haenszel). La tasa de remisión completa evaluada por el investigador + remisión completa con recuperación medular incompleta (RC + RCi) fue del 50 % y 23 % en los grupos venetoclax + obinutuzumab y obinutuzumab + clorambucilo, respectivamente (p <0,0001, prueba de Cochran-Mantel-Haenszel).

La enfermedad mínima residual (EMR) al final del tratamiento fue evaluada usando la prueba de la reacción en cadena de la polimerasa con oligonucleótidos alelo-específicos (ASO-PCR). La EMR indetectable se definió como menos de una célula de LLC por 104 leucocitos. La tasa de EMR indetectable en sangre periférica fue del 76 % (IC del 95 %: 69,2; 81,1) en el grupo venetoclax + obinutuzumab en comparación con el 35 % (IC del 95 %: 28,8; 42,0) en el grupo obinutuzumab + clorambucilo (p <0,0001). Según el protocolo, la EMR en la médula ósea solo debía evaluarse en los pacientes que presentaran respuesta (RC/RCi y remisión parcial [RP]). La tasa de EMR indetectable en la médula ósea fue del 57 % (IC del 95 %: 50,1; 63,6) en el grupo venetoclax + obinutuzumab y del 17 % (IC del 95 %: 12,4; 22,8) en el grupo obinutuzumab + clorambucilo (p <0,0001).

Seguimiento de 65 meses

La eficacia se evaluó tras una mediana de seguimiento de 65 meses (fecha de corte de los datos 8 de noviembre de 2021). Los resultados de eficacia con un seguimiento de 65 meses de CLL14 se presentan en la Tabla 10. La curva de Kaplan-Meier de la SLP evaluada por el investigador se muestra en la Figura 1.

Tabla 10. Resultados de eficacia evaluados por el investigador en CLL14 (seguimiento de 65 meses)

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador (población por intención de tratar) en CLL14 con un seguimiento de 65 meses

El beneficio en la SLP con el tratamiento con venetoclax + obinutuzumab en comparación con obinutuzumab + clorambucilo se observó en todos los subgrupos de pacientes evaluados, incluidos los pacientes de alto riesgo con deleción 17p y/o mutación TP53 y/o IgVH no.

Venetoclax en combinación con rituximab para el tratamiento de pacientes con LLC que han recibido al menos un tratamiento previo - estudio GO28667 (MURANO)

En un estudio fase 3 abierto, aleatorizado (1:1) y multicéntrico se evaluó la eficacia y la seguridad de venetoclax + rituximab frente a bendamustina + rituximab en pacientes con LLC tratados previamente. Los pacientes del grupo con venetoclax + rituximab completaron el calendario de ajuste de dosis de 5 semanas de Venclyxto y, a continuación, recibieron 400 mg una vez al día durante 24 meses a partir del Día 1 del Ciclo 1 de rituximab, en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La administración de rituximab se inició después del calendario de ajuste de dosis de 5 semanas a una dosis de 375 mg/m2 para el Ciclo 1 y de 500 mg/m2 para los Ciclos 2-6. Cada ciclo fue de 28 días. Los pacientes aleatorizados al grupo con bendamustina + rituximab recibieron bendamustina a una dosis de 70 mg/m2 los días 1 y 2 durante 6 ciclos, y rituximab tal y como se ha descrito anteriormente.

La mediana de edad fue de 65 años (intervalo: 22 a 85); el 74% eran varones, y el 97% de raza blanca. La mediana del tiempo desde el diagnóstico fue de 6,7 años (intervalo: 0,3 a 29,5). La mediana de líneas previas de tratamiento fue de 1 (intervalo: 1 a 5); e incluyó agentes alquilantes (94%), anticuerpos anti-CD20 (77%), inhibidores de la vía del receptor de linfocitos B (2%) y análogos de purinas (81 %, incluido un 55% fludarabina + ciclofosfamida + rituximab (FCR). Al inicio del estudio, el 47% de los pacientes tenía uno o más ganglios de tamaño ≥5 cm, y el 68% tenía un RAL ≥25 × 109/l. Se detectó una deleción 17p en el 27% de los pacientes, mutaciones en TP53 en el 26%, deleción 11q en el 37%, y genes IgVH no mutados en el 68%. La mediana del tiempo de seguimiento para el análisis principal fue de 23,8 meses (intervalo: 0,0 a 37,4 meses).

La supervivencia libre de progresión fue evaluada por los investigadores mediante las directrices del NCI-WG actualizadas por IWCLL (2008).

En el momento del análisis principal (fecha de corte de los datos 8 de mayo de 2017), el 16% (32/194) de los pacientes en el grupo venetoclax + rituximab experimentaron un evento de SLP, en comparación con el 58% (114/195) en el grupo bendamustina + rituximab (HR: 0,17 [IC del 95%: 0,11-0,25]; p<0,0001, prueba estratificada de rango logarítmico). Los eventos de SLP incluyeron 21 casos de progresión de la enfermedad y 11 eventos de muerte en el grupo venetoclax + rituximab, y 98 casos de progresión de la enfermedad y 16 eventos de muerte en el grupo bendamustina + rituximab. La mediana de SLP no se alcanzó en el brazo venetoclax + rituximab y fue de 17,0 meses (IC del 95%: 15,5-21,6) en el grupo bendamustina + rituximab.

La SLP estimada a los 12 y a los 24 meses fue del 93% (IC del 95%: 89,1-96,4) y el 85% (IC del 95%: 79,1-90,6) en el brazo venetoclax + rituximab y del 73% (IC del 95%: 65,9-79,1) y del 36% (IC del 95%: 28,5-44,0) en el brazo bendamustina + rituximab, respectivamente.

Los resultados de eficacia obtenidos en el análisis principal también fueron evaluados por un CRI y mostraron una reducción del riesgo de progresión o de muerte estadísticamente significativa del 81%, en los pacientes tratados con venetoclax + rituximab (HR: 0,19 [IC 95 %: 0,13-0,28]; p <0,0001).

La TRG evaluada por el investigador para pacientes tratados con venetoclax + rituximab fue del 93% (IC del 95%: 88,8-96,4), con una tasa de RC + RCi del 27%, tasa de remisión parcial ganglionar (RPg) del 3% y tasa de RP del 63%. Para pacientes tratados con bendamustina + rituximab, la TRG fue del 68% (IC del 95%: 60,6-74,2), con una tasa de RC + RCi del 8%, tasa de RPg del 6%, y tasa de RP del 53%. La mediana de duración de la respuesta (DdR) no se alcanzó con una mediana de seguimiento aproximada de 23,8 meses. La TRG evaluada por el CRI para los pacientes tratados con venetoclax + rituximab fue del 92% (IC del 95%: 87,6-95,6), con una tasa de RC + RCi del 8%, tasa de RPg del 2%, y tasa de RP del 82%. Para los pacientes tratados con bendamustina + rituximab, la TRG evaluada por el CRI fue del 72% (IC del 95%: 65,5-78,5), con una tasa de RC + RCi del 4%, tasa de RPg del 1%, y tasa de RP del 68%. La discrepancia entre las tasas de RC evaluadas por el CRI y por el investigador se debió a la interpretación de la adenopatía residual en los TAC. Dieciocho pacientes en el grupo venetoclax + rituximab y 3 pacientes en el grupo bendamustina + rituximab tuvieron resultados negativos en la muestra de médula ósea y ganglios linfáticos de tamaño <2 cm.

La EMR al final del tratamiento combinado se evaluó mediante (ASO-PCR) y/o citometría de flujo. La EMR indetectable se definió como menos de una célula de LLC por cada 104 leucocitos. Las tasas de EMR indetectable en sangre periférica fueron del 62% (IC del 95%: 55,2-69,2) en el grupo venetoclax + rituximab en comparación con el 13% (IC del 95%: 8,9-18,9) en el grupo bendamustina + rituximab. De aquellos con resultados disponibles del análisis de EMR en sangre periférica, el 72% (121/167) en el grupo venetoclax + rituximab y el 20% (26/128) en el grupo bendamustina + rituximab presentaban EMR indetectable. Las tasas de EMR indetectable en la médula ósea fueron del 16% (IC del 95%: 10,7-21,3) en el grupo venetoclax + rituximab y del 1% (IC del 95%: 0,1-3,7) en el grupo bendamustina + rituximab. De aquellos con resultados disponibles del análisis de EMR en médula ósea, el 77% (30/39) en el grupo venetoclax + rituximab y el 7% (2/30) en el grupo bendamustina + rituximab presentaban EMR indetectable.

La mediana de SG no se alcanzó en ninguno de los grupos de tratamiento. Un 8% (15/194) de los pacientes en tratamiento con venetoclax + rituximab y un 14% (27/195) de los pacientes en tratamiento con bendamustina + rituximab fallecieron (hazard ratio: 0,48 [IC del 95%: 0,25-0,90]).

En la fecha de corte de los datos, el 12% (23/194) de los pacientes en el grupo venetoclax + rituximab y el 43% (83/195) de los pacientes en el grupo bendamustina + rituximab habían iniciado un nuevo tratamiento antileucémico o habían fallecido (hazard ratio estratificado: 0,19; [IC del 95%: 0,12-0,31]). La mediana de tiempo hasta el nuevo tratamiento antileucémico o la muerte no se alcanzó en el grupo venetoclax + rituximab y fue de 26,4 meses en el grupo con bendamustina + rituximab.

Seguimiento a los 59 meses

La eficacia se evaluó tras una mediana de seguimiento de 59 meses (fecha de corte de los datos 8 de mayo de 2020).

Los resultados de eficacia para el seguimiento de 59 meses en MURANO se presentan en la Tabla 11.

Tabla 11. Resultados de eficacia evaluados por el investigador en MURANO (seguimiento de 59 meses)

En total, 130 pacientes en el grupo venetoclax + rituximab completaron 2 años de tratamiento con venetoclax sin progresión. Para estos pacientes, la SLP estimada a los 3 años  postratamiento fue del 51% (IC del 95%: 40,2-61,9).

La curva de Kaplan-Meier de la SLP evaluada por el investigador se muestra en la Figura 2.

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador (población por intención de tratar) en MURANO (fecha de corte de los datos 8 de mayo de 2020) con un seguimiento de 59 meses

Resultados de los análisis de subgrupos

El beneficio observado en SLP de venetoclax + rituximab en comparación con bendamustina + rituximab se observó de forma consistente a través de  todos los subgrupos de pacientes evaluados, incluyendo los pacientes de alto riesgo con deleción 17p/mutación TP53 y/o IgVH no mutados (Figura 3).

Figura 3. Forest plot de la supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador en subgrupos del estudio MURANO (fecha de corte de los datos 8 de mayo de 2020) con un seguimiento de 59 meses

El estado relativo a la deleción 17p se determinó sobre la base de los resultados del laboratorio central.

El Hazard ratio no estratificado se muestra en el eje X con escala logarítmica.

NE = no evaluable.

Análisis final de la supervivencia global (86 meses de seguimiento)

En el momento del análisis final de la SG (fecha de corte de los datos 03 de agosto 2022), un total de 144 pacientes aleatorizados habían fallecido; 60/194 pacientes (31%) en el brazo de venetoclax + rituximab y 84/195 pacientes (43%) en el brazo de bendamustina + rituximab. La mediana de SG no se alcanzó en el brazo de venetoclax + rituximab y fue de 88 meses en el brazo de bendamustina + rituximab. El riesgo estimado de muerte disminuyó en un 47% en los pacientes tratados con venetoclax + rituximab (HR estratificado = 0,53; IC del 95%:0,37-0,74). En el análisis final de SG no se controló el error de tipo I. La curva de Kaplan – Meier de la supervivencia global se muestra en la Figura 4.

Figura 4. Curva de Kaplan – Meier de la supervivencia global (población  intención de tratar) en MURANO (fecha de corte 03 de agosto 2022) con un seguimiento de 86 meses.

Venetoclax en monoterapia para el tratamiento de pacientes con LLC portadores de deleción 17p o mutación del gen TP53-estudio M13-982

La seguridad y eficacia de venetoclax se evaluaron en un estudio abierto, multicéntrico, de un solo grupo (M13-982), en 107 pacientes con LLC y deleción 17p tratados previamente. Los pacientes siguieron un esquema de ajuste de dosis de 4 a 5 semanas, comenzando con 20 mg y aumentándola a 50 mg, 100 mg, 200 mg y, finalmente, a 400 mg una vez al día. Los pacientes continuaron recibiendo venetoclax 400 mg una vez al día hasta que se observó progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La mediana de edad fue de 67 años (intervalo: de 37 a 85 años); el 65% eran varones y el 97%, de raza blanca. La mediana del tiempo desde el diagnóstico fue de 6,8 años (intervalo: de 0,1 a 32 años; N = 106). La mediana del número de tratamientos previos contra la LLC fue de 2 (intervalo: de 1 a 10 tratamientos): el 49,5% con un análogo nucleosídico, el 38% con rituximab y el 94% con un agente alquilante (incluido un 33% con bendamustina). Al inicio del estudio, el 53% de los pacientes tenía uno o más ganglios de tamaño ≥5 cm y el 51%, un RAL ≥25 x 109/l. El 37% (34/91) de los pacientes eran resistentes a fludarabina, el 81% (30/37) portaban genes IgVH no mutados y el 72% (60/83) tenía mutaciones en TP53. La mediana de duración del tratamiento en el momento de la evaluación fue de 12,1 meses (intervalo: de 0 a 22 meses).

La variable primaria de eficacia fue la TRG evaluada por un CRI, mediante las directrices del NCI-WG actualizadas por el IWCLL (2008). Los resultados de la eficacia se muestran en la Tabla 12. Se presentan datos de eficacia en 107 pacientes con fecha de corte de los datos de 30 de abril de 2015. Se incluyeron 51 pacientes adicionales en una cohorte de expansión de seguridad. Se presentan los resultados de eficacia evaluados por los investigadores en 158 pacientes, con una fecha de corte de los datos posterior, a 10 de junio de 2016. La mediana de  tiempo de tratamiento para los 158 pacientes fue de 17 meses (intervalo:de 0 a 34 meses).

Tabla 12. Resultados de eficacia en pacientes con LLC tratada previamente y con deleción 17p (estudio M13-982)

La enfermedad mínima residual (EMR) se evaluó mediante citometría de flujo en 93 de 158 pacientes que lograron una RC, RCi o RP con enfermedad residual limitada, con el tratamiento con venetoclax. La ausencia de EMR se definió como un resultado inferior a 0,0001 (<1 célula de LLC por cada 104 leucocitos en la muestra). El veintisiete por ciento % (42/158) de los pacientes no tenían EMR en sangre periférica, incluidos 16 pacientes que tampoco presentaban EMR en la médula ósea.

Venetoclax en monoterapia para el tratamiento de pacientes con LLC que han fallado al tratamiento con un inhibidor de la vía del receptor de linfocitos B - estudio M14-032

La eficacia y seguridad de venetoclax en pacientes con LLC que habían recibido previamente ibrutinib o idelalisib y para los que dicho tratamiento no había funcionado, se evaluó en un estudio fase II abierto, multicéntrico y no aleatorizado (M14-032). Los pacientes recibieron venetoclax mediante un esquema de ajuste de la dosis recomendado. Los pacientes continuaron recibiendo venetoclax 400 mg una vez al día hasta que se observó progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

En la fecha de corte de los datos (26 de julio de 2017), se habían incluido y tratado con venetoclax 127 pacientes. De estos, 91 pacientes habían recibido tratamiento previo con ibrutinib (grupo A) y 36 con idelalisib (grupo B). La mediana de edad fue de 66 años (intervalo: de 28 a 85 años), el 70% eran varones y el 92%, de raza blanca. La mediana del tiempo desde el diagnóstico fue de 8,3 años (intervalo: de 0,3 a 18,5 años; N = 96). Las alteraciones cromosómicas fueron deleción 11q (34%, 43/127), deleción 17p (40%, 50/126), mutaciones en TP53 (38%, 26/68) y genes IgVH no mutados (78%, 72/92). Al inicio del estudio, el 41% de los pacientes tenían uno o más ganglios de tamaño ≥5 cm y el 31%, un RAL ≥25 x 109/l. La mediana del número de tratamientos oncológicos previos fue de 4 (intervalo: de 1 a 15) en los pacientes tratados con ibrutinib y de 3 (intervalo: de 1 a 11) en los pacientes tratados con idelalisib. En total, el 65% de los pacientes había recibido anteriormente un análogo nucleosídico, el 86% rituximab, el 39% otros anticuerpos monoclonales y el 72% un alquilante (el 41% bendamustina). En el momento de la evaluación, la mediana de duración del tratamiento con venetoclax era de 14,3 meses (intervalo: de 0,1 a 31,4 meses).

La variable primaria de eficacia fue la TRG según las directrices del NCI-WG actualizadas por el IWCLL. Las evaluaciones de la respuesta se realizaron a las 8 semanas, a las 24 semanas y, a partir de entonces, cada 12 semanas.

Tabla 1. Resultados de eficacia evaluados por los  investigadores en pacientes con fracaso del tratamiento con un inhibidor de la vía del receptor de linfocitos B (estudio M14-032)

Los datos de eficacia fueron evaluados asimismo por un CRI, dando una TRG combinada de 70% (Grupo A: 70%; Grupo B: 69%). Un paciente (del grupo con fracaso a ibrutinib) logró una RCi. La TRG para pacientes con deleción 17p y/o mutación en TP53 fue de 72% (33/46) (IC 95%: 56,5-84,0) en el Grupo A y de 67% (8/12) (IC 95%: 34,9-90,1) en el Grupo B. Para pacientes sin deleción 17p y/o mutación en TP53, la TRG fue de 69% (31/45) (IC 95%: 53,4-81,8) en el Grupo A y de 71% (17/24) (IC 95%: 48,9-87,4) en el Grupo B.

La mediana de SG y DR no se alcanzó con una mediana de seguimiento de 14,3 meses para el Grupo A y 14,7 meses para el Grupo B.

El veinticinco por ciento (32/127) de los pacientes no presentaba EMR en sangre periférica, incluidos 8 pacientes  que también fueron EMR negativo en la médula ósea.

Leucemia mieloide aguda

Venetoclax se estudió en pacientes adultos ≥75 años o que tenían comorbilidades que impedían el uso de quimioterapia de inducción intensiva basado en, al menos uno de los siguientes criterios: estado funcional basal según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG, por sus siglas en inglés) de 2-3, comorbilidad cardiaca o pulmonar grave, insuficiencia hepática moderada, aclaramiento de creatinina (ACr) <45 ml/min u otra comorbilidad.

Venetoclax en combinación con azacitidina para el tratamiento de pacientes con LMA de nuevo diagnóstico - Estudio M15-656 (VIALE-A)

El estudio VIALE-A era un estudio fase 3, doble ciego, controlado con placebo y aleatorizado (2:1) en el que se evaluó la eficacia y la seguridad de venetoclax en combinación con azacitidina en pacientes con LMA de nuevo diagnóstico que no eran candidatos a recibir quimioterapia intensiva.

Los pacientes del estudio VIALE-A completaron el calendario de ajuste de dosis de 3 días hasta una dosis final de 400 mg una vez al día durante el primer ciclo de tratamiento de 28 días (ver la sección 4.2) y, después, recibieron venetoclax 400 mg una vez al día por vía en los ciclos subsecuentes. Azitromicina 75 mg/m2 fue administrada por vía intravenosa o subcutánea los Días 1-7 de cada ciclo de 28 días comenzando el Día 1 del Ciclo 1. Durante el ajuste de dosis, los pacientes recibieron profilaxis para el SLT y fueron hospitalizados para su seguimiento. Una vez que la evaluación de la médula ósea confirma la remisión, definida como menos del 5% de blastos leucémicos con citopenia de grado 4 tras el Ciclo 1 de tratamiento, se suspendió la administración de venetoclax o placebo durante un máximo de 14 días o hasta obtener un valor de RAN ≥500/microlitro y un recuento de plaquetas ≥50 × 103/microlitro. En el caso de pacientes con enfermedad resistente al final del Ciclo 1, se realizó una evaluación de la médula ósea después del Ciclo 2 ó 3 cuando estaba clínicamente indicado. Tras la suspensión, la administración de azacitidina se reanudó el mismo día que venetoclax o placebo (ver la sección 4.2). En el ensayo clínico se implementó la reducción de la dosis de azacitidina para manejar la toxicidad hematológica (ver la ficha técnica de azacitidina). Los pacientes continuaron recibiendo ciclos de tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Se aleatorizaron un total de 431 pacientes: 286 al grupo de venetoclax + azacitidina y 145 al grupo de placebo + azacitidina. Las características demográficas basales y de la enfermedad fueron similares entre los grupos de venetoclax + azacitidina y placebo + azacitidina. En general, la mediana de edad fue de 76 años (intervalo: 49 a 91 años), el 76% eran de raza blanca, el 60% eran varones y el estado funcional general según el ECOG al inicio del estudio fue de 0 o 1 en el 55% de los pacientes, 2 en el 40% de los pacientes y 3 en el 5% de los pacientes. El 75% de los pacientes tenían LMA de novo y el 25% tenían LMA secundaria. Al inicio del estudio, el 29% de los pacientes tenían un recuento de blastos en médula ósea <30%, el 22% de los pacientes tenían un recuento de blastos en médula ósea de ≥30% - <50%, y el 49% tenían ≥50%. El 63% y el 37% de los pacientes presentaban un riesgo citogenético intermedio o desfavorable, respectivamente. Se identificaron las siguientes mutaciones: mutaciones en TP53 en el 21% (52/249), mutación en IDH1 o IDH2 en el 24% (89/372), 9% (34/372) con IDH1; 16% (58/372) con IDH2, 16% (51/314) con FLT3 y 18% (44/249) con NPM1.

Las variables primarias de eficacia del estudio fueron la supervivencia global (SG), determinada desde la fecha de la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa, y la tasa de RC compuesta (remisión completa + remisión completa con recuperación incompleta del hemograma [RC + RCi]). La mediana global del tiempo de seguimiento para el análisis fue de 20,5 meses (intervalo: <0,1 a 30,7 meses).

Venetoclax + azacitidina demostró una reducción del 34% en el riesgo de muerte en comparación con placebo + azacitidina (p <0,001). Los resultados se muestran en la Tabla 14.

Tabla 14. Resultados de eficacia en el estudio VIALE-A

Figura 5. Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia global en el estudio VIALE-A

Las principales variables secundarias de eficacia se presentan en la Tabla 16.

Tabla 15. Variables de eficacia adicionales en VIALE-A

En los pacientes con mutación en FLT3, las tasas de RC+RCi fueron del 72% (21/29; [IC del 95%: 53-87]) y del 36% (8/22; [IC del 95%: 17-59]) en los grupos venetoclax + azacitidina y placebo + azacitidina, respectivamente (p=0,021).

En los pacientes con mutaciones en IDH1/IDH2, las tasas de RC+RCi fueron del 75% (46/61; [IC del 95%: 63-86]) y del 11% (3/28; [IC del 95%: 2-28]) en los grupos venetoclax + azacitidina y placebo + azacitidina, respectivamente (p <0,001).

De los pacientes que dependían de transfusiones de eritrocitos al inicio del estudio y que fueron tratados con venetoclax + azacitidina, el 49% (71/144) dejaron de depender de transfusiones. De los pacientes que dependían de transfusiones de plaquetas al inicio del estudio y que fueron tratados con venetoclax + azacitidina, el 50% (34/68) dejaron de depender de transfusiones.

La mediana de tiempo hasta la primera respuesta de RC o RCi fue de 1,3 meses (intervalo: 0,6 a 9,9 meses) con tratamiento con venetoclax + azacitidina. La mediana de tiempo hasta la mejor respuesta de RC o RCi fue de 2,3 meses (intervalo: 0,6 a 24,5 meses).

Figura 6. Forest plot de la supervivencia global por subgrupos de VIALE-A

NA = no alcanzada.

Para la variable secundaria preespecificada de SG en el subgrupo con mutación en IDH1/2, p <0,0001 (prueba de rango logarítmico no estratificada).

El hazard ratio (HR) no estratificado se muestra en el eje X con escala logarítmica.

Venetoclax en combinación con azacitidina o decitabina para el tratamiento de pacientes con LMA de nuevo diagnóstico - Estudio M14-358

El estudio M14-358 era un estudio clínico fase 1/2 no aleatorizado de venetoclax en combinación con azacitidina (n = 84) o decitabina (n = 31) en pacientes con LMA de nuevo diagnóstico que no eran candidatos a recibir quimioterapia intensiva. Los pacientes recibieron venetoclax con ajuste de  dosis diaria hasta una dosis final de 400 mg una vez al día. La administración de azacitidina en el estudio M14-358 fue similar a la del estudio aleatorizado VIALE-A. Decitabina se administró a 20 mg/m2 por vía intravenosa los Días 1-5 de cada ciclo de 28 días comenzando el Día 1 del Ciclo 1.

La mediana de seguimiento fue de 40,4 meses (intervalo: 0,7 a 42,7 meses) para venetoclax + decitabina.

La mediana de edad de los pacientes tratados con venetoclax + decitabina fue de 72 años (intervalo: 65-86 años), el 87% eran de raza blanca, el 48% eran varones y el 87% tenían una puntuación ECOG de 0 o 1. La tasa de RC+RCi fue del 74% (IC del 95%: 55-88) en combinación con decitabina.

Pacientes de edad avanzada

De los 194 pacientes con LLC previamente tratados que recibieron venetoclax en combinación con rituximab, el 50% tenían 65 años de edad o más.

De los 107 pacientes en los que se evaluó la eficacia en el estudio M13?982, el 57% tenían 65 años de edad o más. De los 127 pacientes en los que se evaluó la eficacia en el estudio M14-032, el 58% tenían 65 años de edad o más.

De los 352 pacientes en los que se evaluó la seguridad en 3 estudios clínicos abiertos en monoterapia, el 57% tenían 65 años de edad o más.

De los 283 pacientes con LMA de nuevo diagnóstico tratados en el estudio clínico VIALE-A (venetoclax + azacitidina), el 96% tenían ≥65 años y el 60% tenían ≥75 años.

De los 31 pacientes tratados con venetoclax en combinación con decitabina en el estudio clínico M14-358, el 100% tenían ≥65 años y el 26% tenían ≥75 años.

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la seguridad ni la eficacia entre los pacientes más mayores y los más jóvenes en el estudio del tratamiento combinado ni en los estudios en monoterapia.

Población pediátrica

La seguridad, eficacia y farmacocinética de venetoclax se evaluaron en un estudio abierto de fase 1 (M13-833), multicéntrico, en dos partes, venetoclax en monoterapia o en combinación con quimioterapia en 140 pacientes pediátricos y adultos jóvenes con neoplasias malignas recidivantes o refractarias. Los pacientes recibieron venetoclax, solo o en combinación con quimioterapia, a una dosis ajustada a la edad - o al peso - para que coincidiera con una dosis de tratamiento equivalente en adultos de 400 mg u 800 mg al día o de forma intermitente (días 1-10) en ciclos de 21 días.

En la parte 1 se reclutaron 22 pacientes en una cohorte de determinación de la dosis (LMA (n = 10), leucemia linfoblástica aguda [LLA] (n = 5), neuroblastoma (n = 3), y tumores sólidos (n = 4)) y 18 pacientes en una cohorte de ampliación/reducción de la dosis (neuroblastoma (n = 7) y tumores sólidos (n = 11)).

En la parte 2 del estudio se reclutaron 100 pacientes de la siguiente manera: LMA (n = 27), LLA (n = 26), linfoma no Hodgkin [LNH] (n = 2) o neuroblastoma (n = 26), y una cohorte exploratoria de otros tumores con expresión de BCL-2 o LLA factor de transcripción 3 de leucemia hepática (n = 19; tumores sólidos n = 8 y otros tumores n = 11). En conjunto, en la parte 1 y 2, la mediana de edad de los pacientes fue de 6 años (intervalo: 0-17 años) para pacientes con LMA, 9 años (intervalo: 0-25 años) para pacientes con LLA, 12 años (intervalo: 3-21 años) para pacientes con LNH, 8 años (intervalo: 1-17 años) para pacientes con neuroblastoma, 16 años (intervalo: 3-24 años) para pacientes con tumores sólidos y 10 años (intervalo: 5-19 años) para pacientes con otros tumores.

Los análisis de eficacia incluyeron pacientes de la parte 1 y de la parte 2 (n = 129), y excluyeron los pacientes de la cohorte exploratoria de otros tumores. La TRG fue del 24% y la tasa de RC del 16% en la cohorte de LMA, con una mediana de DDR estimada de 2,6 meses (IC del 95 %: 0,5; 7,9). La TRG fue del 42% (todos RC) en la cohorte de LLA, con una mediana de DDR estimada de 10,2 meses (IC del 95 %: 2,8; 14,2). Uno de los dos pacientes en la cohorte de LNH alcanzó una respuesta parcial; la DDR fue de 1,4 meses. No fue posible estimar la mediana de DDR, y las conclusiones significativas son limitadas debido al tamaño pequeño de la muestra. La TRG fue del 31% y la tasa de RC del 22% en la cohorte de neuroblastoma, con una mediana de DDR estimada de 9,3 meses (IC del 95 %: 3,9; NE). La TRG fue del 22% y la tasa de RC del 4% en la cohorte de tumores sólidos, con una mediana de DDR estimada de 11,1 meses (IC del 95 %: 3,1; NE).

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Venclyxto en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de neoplasias malignas del tejido hematopoyético y linfoide (ver sección 4.2 para información sobre el uso en población pediátrica).

Absorción

Tras múltiples administraciones orales, la concentración plasmática máxima de venetoclax se alcanzó a las 5-8 horas después de la dosis. El AUC de venetoclax en estado estacionario aumentó proporcionalmente a lo largo del intervalo de dosis de 150-800 mg.

Tras una comida baja en grasas, la media (± desviación estándar) de la Cmáx de venetoclax en estado estacionario fue de 2,1 ± 1,1 μg/ml y el AUC24, de 32,8 ± 16,9 μg.h/ml a la dosis de 400 mg una vez al día.

Efecto de los alimentos

La administración con una comida baja en grasas aumentó la exposición a venetoclax en aproximadamente 3,4 veces y la administración con una comida rica en grasas aumentó la exposición a venetoclax de 5,1 a 5,3 veces, en comparación con la administración en ayunas. Se recomienda que venetoclax se administre junto con una comida (ver sección 4.2).

Distribución

Venetoclax se encuentra unido en gran medida a proteínas plasmáticas humanas, siendo la fracción libre en plasma <0,01 en un intervalo de concentración de 1?30 micromolar (0,87?26 µg/ml). La media del cociente en sangre/plasma fue de 0,57. El valor poblacional estimado del volumen de distribución aparente (Vdss/F) de venetoclax estuvo comprendido entre 256?321 L en los pacientes.

Biotransformación

Los estudios in vitro demostraron que venetoclax se metaboliza principalmente por el citocromo P450 CYP3A4. M27 fue identificado como uno de los metabolitos principales en plasma, con una actividad inhibidora de BCL-2 al menos 58 veces inferior a la de venetoclax in vitro.

Estudios de interacciones in vitro

Administración concomitante con sustratos del CYP y la UGT

Estudios in vitro indicaron que venetoclax no es inductor ni inhibidor del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 ni CYP3A4, a concentraciones clínicamente relevantes. Venetoclax es un inhibidor débil del CYP2C8, CYP2C9 y UGT1A1 in vitro, pero no está previsto que cause una inhibición clínicamente relevante. Venetoclax no es un inhibidor de UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ni UGT2B7.

Administración concomitante con sustratos/inhibidores de transportadores

Venetoclax es un sustrato de la gp-P y la BCRP, así como un inhibidor de la gp-P y la BCRP y un inhibidor débil del OATP1B1 in vitro (ver sección 4.5). No está previsto que venetoclax inhiba el OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ni MATE2K a concentraciones clínicamente relevantes.

Eliminación

El valor poblacional estimado de la semivida de eliminación terminal de venetoclax fue de aproximadamente 26 horas. Venetoclax presenta una acumulación mínima con un cociente de acumulación de 1,30-1,44. Tras una única administración por vía oral de 200 mg de [14C]-venetoclax radiomarcado a sujetos sanos, una cantidad >99,9% se recuperó en las heces y una cantidad <0,1% se excretó en la orina en un plazo de 9 días. Venetoclax inalterado supuso el 20,8% de la dosis radiactiva administrada excretada en las heces. La farmacocinética de venetoclax no cambia a lo largo del tiempo.

Poblaciones especiales

Población pediátrica

Según el análisis farmacocinético en pacientes pediátricos con neoplasias malignas recidivantes/refractarias, el uso de dosis según el peso en pacientes de 2 años de edad o más generaría exposiciones plasmáticas a venetoclax comparables entre los distintos subgrupos pediátricos en función del peso y comparables a las observadas en pacientes adultos tratados con venetoclax a una dosis de 400 mg, tal y como se muestra en la Tabla 16.

Tabla 16. Exposiciones a venetoclax por grupos pediátricos en función del peso en pacientes de 2 años de edad o más a dosis equivalente en adultos de 400 mg
 

*Media ± desviación estándar

Insuficiencia renal

Según un análisis de farmacocinética poblacional que incluyó a 321 participantes con insuficiencia renal leve (ACr ≥60 y <90ml/min), 219 participantes con insuficiencia renal moderada (ACr ≥30 y <60 ml/min), 5 participantes con insuficiencia renal grave (ACr ≥15 y <30 ml/min) y 224 participantes con un funcionamiento renal normal (ACr ≥90 ml/min), la exposición a venetoclax en casos de insuficiencia renal leve, moderada o grave es similar a la observada cuando el funcionamiento renal es normal. La farmacocinética de venetoclax no se ha estudiado en pacientes con ACr <15 ml/min ni en pacientes que reciben diálisis (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

Según un análisis de farmacocinética poblacional que incluyó a 74 participantes con insuficiencia hepática leve, 7 participantes con insuficiencia hepática moderada y 442 participantes con un funcionamiento hepático normal, la exposición a venetoclax en casos de insuficiencia hepática leve o moderada es similar a la observada cuando el funcionamiento hepático es normal. La insuficiencia hepática leve se definió como un valor de bilirrubina total normal y de aspartato-aminotransferasa (AST) > límite superior de la normalidad (LSN) o de bilirrubina total >1,0 a 1,5 veces el LSN; la insuficiencia hepática moderada, como un valor de bilirrubina total >1,5 a 3,0 veces el LSN; y la insuficiencia hepática grave, como bilirrubina total >3,0 veces el LSN. La farmacocinética de venetoclax se está estudiando en pacientes con insuficiencia hepática grave.

En un estudio sobre la insuficiencia hepática, la Cmáx y el AUC en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A; n=6) o moderada (Child-Pugh B; n=6), la insuficiencia hepática fue similar en pacientes con una función hepática normal tras recibir una dosis única de 50 mg de venetoclax. En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C; n=5), la Cmáx media fue similar a pacientes con una función hepática normal, pero la media del AUCinf para venetoclax fue 2,7 veces mayor (intervalo: sin cambios hasta 5 veces mayor) que el AUCinf en pacientes con la función hepática normal (ver sección 4.2).

Efectos de la edad, el sexo, el peso y la raza

Según los análisis de farmacocinética poblacional, la edad, el sexo y el peso no afectan al aclaramiento de venetoclax. La exposición es un 67% superior en sujetos asiáticos en comparación con sujetos no asiáticos. La diferencia no se considera clínicamente relevante.

Las reacciones adversas observadas en estudios en animales con venetoclax fueron reducciones dependientes de la dosis de linfocitos y de la masa eritrocitaria. Ambos efectos fueron reversibles tras la interrupción de la administración de venetoclax; la recuperación de los linfocitos ocurrió 18 semanas después del tratamiento. Tanto los linfocitos B como los linfocitos T se vieron afectados, pero los descensos más significativos se produjeron con los linfocitos B.

Venetoclax también causó necrosis unicelular en diversos tejidos, como la vesícula biliar y el páncreas exocrino, sin signos de alteración de la integridad tisular ni de disfunción orgánica; la magnitud de estos hallazgos fue de mínima a leve.

Después de aproximadamente 3 meses de administración diaria en perros, venetoclax causó una discromía blanca progresiva de la capa de pelo, debido a la pérdida de melanina en el pelo.

Carcinogenicidad/genotoxicidad

Venetoclax y el metabolito humano principal M27 no fueron carcinógenos en un estudio de carcinogenicidad de 6 meses de duración en ratones transgénicos (Tg.rasH2) en dosis por vía oral de hasta 400 mg/kg/día de venetoclax y un único nivel de dosis de 250 mg/kg/día de M27. Los márgenes de exposición (AUC), relativos a el AUC clínica con 400 mg/día, fueron aproximadamente 2 veces para venetoclax y 5,8 veces para M27.

Venetoclax no fue genotóxico en la prueba de mutagenicidad en bacterias, el análisis de aberraciones cromosómicas in vitro ni en el análisis de micronúcleos de ratón in vivo. El metabolito M27 no fue genotóxico en la prueba de mutagenicidad en bacterias ni en el análisis de aberraciones cromosómicas.

Toxicidad para la reproducción

No se observaron efectos sobre la fertilidad en los estudios de fertilidad y desarrollo embrionario inicial en ratones de ambos sexos. La toxicidad testicular (pérdida de células germinales) se observó en los estudios de toxicidad general en perros a exposiciones de 0,5 a 18 veces la exposición en seres humanos, expresada como el AUC, a una dosis de 400 mg. No se ha mostrado la reversibilidad de este hallazgo.

En estudios de desarrollo embriofetal en ratones, venetoclax se asoció con un aumento de las pérdidas posimplantación y con una disminución del peso corporal fetal tras exposiciones 1,1 veces superior al AUC a una dosis de 400 mg. El metabolito humano principal M27 se asoció con pérdida tras la implantación y reabsorciones en exposiciones de aproximadamente 9 veces superiores al AUC de M27 humano en una dosis de 400 mg de venetoclax. En conejos, venetoclax produjo toxicidad materna, pero no toxicidad fetal, tras exposiciones 0,1 veces superior al AUC a una dosis de 400 mg en humanos.

Venclyxto 10 mg comprimidos recubiertos con película

Núcleo del comprimido

Copovidona (K 28)

Sílice coloidal anhidra (E551)

Polisorbato 80 (E433)

Estearil fumarato de sodio

Hidrogenofosfato de calcio anhidro (E341 [ii])

Recubrimiento

Óxido de hierro amarillo (E172)

Alcohol polivinílico (E1203)

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talco (E553b)

Venclyxto 50 mg comprimidos recubiertos con película

Núcleo del comprimido

Copovidona (K 28)

Sílice coloidal anhidra (E551)

Polisorbato 80 (E433)

Estearil fumarato de sodio

Hidrogenofosfato de calcio anhidro (E341 [ii])

Recubrimiento

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro negro (E172)

Alcohol polivinílico (E1203)

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talco (E553b)

Venclyxto 100 mg comprimidos recubiertos con película

Núcleo del comprimido

Copovidona (K 28)

Sílice coloidal anhidra (E551)

Polisorbato 80 (E433)

Estearil fumarato de sodio

Hidrogenofosfato de calcio anhidro (E341 [ii])

Recubrimiento

Óxido de hierro amarillo (E172)

Alcohol polivinílico (E1203)

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talco (E553b)

No procede.

Venclyxto 10 mg comprimidos recubiertos con película

2 años.

Venclyxto 50 mg comprimidos recubiertos con película

2 años.

Venclyxto 100 mg comprimidos recubiertos con película

3 años.

No requiere condiciones especiales de conservación.

Los comprimidos recubiertos con película de Venclyxto se presentan en:

• blísteres: blísteres de PVC/PE/PCTFE con lámina de aluminio que contienen 1, 2 o 4 comprimidos recubiertos
• frascos: frascos de HDPE con tapón de polipropileno a prueba de niños sellado por inducción que contienen 120 comprimidos.

Venclyxto 10 mg comprimidos recubiertos con película

Los comprimidos recubiertos con película se presentan en estuches que contienen 10 o 14 comprimidos (en blísters de 2 comprimidos).

Venclyxto 50 mg comprimidos recubiertos con película

Los comprimidos recubiertos con película se presentan en estuches que contienen 5 o 7 comprimidos (en blísters de 1 comprimido).

Venclyxto 100 mg comprimidos recubiertos con película

Los comprimidos recubiertos con película se presentan en estuches :

• conteniendo 7 (en blísters de 1 comprimido) o 14 comprimidos (en blísters de 2 comprimidos); o en envase múltiple que contiene 112 comprimidos (4 x 28 comprimidos (en blísters de 4 comprimidos))
• conteniendo 360 comprimidos (3 frascos con 120 comprimidos cada uno).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Alemania

EU/1/16/1138/001 (10 mg, 10 comprimidos)

EU/1/16/1138/002 (10 mg, 14 comprimidos)

EU/1/16/1138/003 (50 mg, 5 comprimidos)

EU/1/16/1138/004 (50 mg, 7 comprimidos)

EU/1/16/1138/005 (100 mg, 7 comprimidos)

EU/1/16/1138/006 (100 mg, 14 comprimidos)

EU/1/16/1138/007 (100 mg, 112 (4 x 28) comprimidos)

EU/1/16/1138/008 (100 mg, 360 comprimidos)

Fecha de la primera autorización: 05/Diciembre/2016

Fecha de la última renovación: 11/Agosto/2023

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.