ZYCLARA 3,75% CREMA   

Cada sobre contiene 9,375 mg de imiquimod en 250 mg de crema (3,75 %).

Cada gramo de crema contiene 37,5 mg de imiquimod.

Excipientes con efecto conocido:

Parahidroxibenzoato de metilo (E 218) 2,0 mg/g crema

Parahidroxibenzoato de propilo (E 216) 0,2 mg/g crema

Alcohol cetílico 22,0 mg/g crema

Alcohol estearílico 31,0 mg/g crema

Alcohol bencílico: 20,0 mg/g crema

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Crema.

Crema de color blanco a ligeramente amarillento, de aspecto uniforme.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Instrucciones generales para el tratamiento

Las lesiones atípicas desde el punto de vista clínico para QA o sospechosas de ser malignas deberán someterse a una biopsia para determinar el tratamiento apropiado.

Se debe evitar el contacto con ojos, labios y fosas nasales, puesto que no se ha evaluado la acción de imiquimod en el tratamiento de queratosis actínicas en los párpados, el interior de las fosas nasales u orejas, ni en la zona de los labios dentro de la línea sonrosada.

No se recomienda el uso de la terapia con imiquimod crema hasta que la piel se haya recuperado por completo del tratamiento anterior con cualquier medicamento o cirugía. La aplicación sobre piel no intacta podría dar lugar a una absorción sistémica de imiquimod dando lugar a un mayor riesgo de reacciones adversas (ver secciones 4.8 y 4.9).

En relación con un aumento de la susceptibilidad a sufrir quemaduras solares, se recomienda el uso de pantallas solares; los pacientes deberán reducir o evitar la exposición a la luz solar natural o artificial (sistemas de bronceado o tratamiento UVA/B) mientras utilicen Zyclara. La zona de piel tratada deberá estar protegida de la exposición al sol.

No se recomienda el uso de imiquimod para el tratamiento de lesiones de QA con una hiperqueratosis o hipertrofia marcadas, como se aprecia en los cuernos cutáneos.

Reacciones cutáneas locales

Durante la terapia y hasta su curación, es probable que la piel tratada muestre un aspecto marcadamente diferente del de la piel normal. Las reacciones cutáneas locales son frecuentes, pero normalmente su intensidad disminuye durante la terapia o se resuelven después de interrumpir el tratamiento con imiquimod crema. En ocasiones aisladas, pueden producirse intensas reacciones inflamatorias, que incluyen heridas supurantes o erosiones de la piel al cabo de tan sólo unas pocas aplicaciones de imiquimod crema.

Existe una asociación entre el índice de aclaramiento completo y la intensidad de las reacciones cutáneas locales (ej., eritema). Estas reacciones cutáneas locales pueden estar relacionadas con la estimulación de la respuesta inmunitaria local. Adicionalmente, imiquimod tiene el potencial de exacerbar las afecciones inflamatorias de la piel. Si lo requieren las molestias del paciente o la intensidad de la reacción cutánea local, se puede instaurar un periodo de descanso de varios días. El tratamiento con imiquimod crema se puede reanudar después de que la reacción cutánea se haya moderado. La intensidad de las reacciones cutáneas locales tiende a ser menor en el segundo ciclo de tratamiento con Zyclara comparado con el primero.

Reacciones sistémicas

Las reacciones cutáneas locales de carácter intenso pueden estar acompañadas o, incluso, precedidas, por signos y síntomas de tipo gripal y pueden incluir fatiga, náuseas, fiebre, mialgias, artralgias y escalofríos. Se debe considerar una interrupción de la administración o un ajuste de la dosis (ver sección 4.8).

Los pacientes con reserva hematológica reducida deben ser monitorizados bajo la estrecha supervisión de un médico experimentado (ver sección 4.8).

Poblaciones especiales

En los ensayos clínicos no se han incluido pacientes con trastornos cardíacos, hepáticos o renales.

Estos pacientes deben ser monitorizados bajo la estrecha supervisión de un médico experimentado.

Uso en pacientes inmunocomprometidos y/o en pacientes con enfermedades autoinmunes

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Zyclara en pacientes inmuno-comprometidos (ej., pacientes con trasplantes de órganos) y/o pacientes con enfermedades autoinmunes. Por lo tanto, imiquimod crema deberá usarse con precaución en este tipo de pacientes (ver sección 4.5). En estos pacientes, se debe considerar la relación entre el beneficio del tratamiento con imiquimod frente al riesgo asociado tanto de un posible rechazo del órgano o una enfermedad injerto contra huésped, como un posible empeoramiento del trastorno autoinmune.

Re-tratamiento

En la sección 4.2 y 5.1 se proporciona información sobre el re-tratamiento de lesiones de queratosis actínicas que hayan remitido después de dos ciclos de tratamiento de 2 semanas con Zyclara y, posteriormente, vuelvan a aparecer.

Excipientes

El alcohol estearílico y el alcohol cetílico pueden producir reacciones locales en la piel (como dermatitis de contacto).

El alcohol bencílico puede provocar reacciones alérgicas e irritación local moderada.

El parahidroxibenzoato de metilo (E 218) y el parahidroxibenzoato de propilo (E 216) pueden producir reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).

No se han llevado a cabo estudios de interacciones, incluidos estudios con medicamentos inmunosupresores. Las interacciones con medicamentos sistémicos estarían limitadas por la mínima absorción percutánea de imiquimod crema.

Debido a sus propiedades inmunoestimulantes, imiquimod crema se deberá utilizar con precaución en pacientes que estén bajo tratamiento con medicamentos inmunosupresores (ver sección 4.4).

Se debe evitar el uso simultáneo de Zyclara y cualquier otra crema de imiquimod en la misma zona de tratamiento, dado que contienen el mismo ingrediente activo (imiquimod) y pueden elevar el riesgo y la intensidad de las reacciones cutáneas locales.

Embarazo

No hay datos clínicos disponibles sobre embarazos expuestos a imiquimod. Los estudios en animales no evidencian efectos perjudiciales directos o indirectos en relación con el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo postnatal (ver sección 5.3).

Cuando se prescriba Zyclara en mujeres embarazadas, se debe proceder con precaución. Zyclara se debe usar durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el potencial riesgo para el feto.

Lactancia

Se desconoce si imiquimod/metabolitos se excretan en la leche materna.

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir/abstenerse del tratamiento con Zyclara tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos, por lo que el riesgo potencial para el ser humano es desconocido.

La influencia de Zyclara sobre la capacidad para conducir o usar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad:

Los datos que se describen a continuación reflejan la exposición a Zyclara o al vehículo en 319 sujetos que participaron en dos estudios doble-ciego. Los sujetos aplicaron al día hasta dos sobres de Zyclara 3,75% crema o el vehículo sobre la piel de la zona afectada (todo el rostro o el cuero cabelludo alopécico, pero no ambas) durante dos ciclos de tratamiento de 2 semanas cada uno, separados por un ciclo de 2 semanas sin tratamiento.

En los estudios clínicos la mayor parte de los pacientes (159/160) que usaron Zyclara para el tratamiento de la QA experimentaron reacciones cutáneas locales (con mayor frecuencia, eritema, costras y exfoliación/sequedad en la zona de aplicación) en el sitio de administración. Sin embargo, solamente un 11% (17/160) de los pacientes incluidos en ensayos clínicos con Zyclara requirió un periodo de descanso (interrupción del tratamiento) a causa de las reacciones adversas locales. Algunos pacientes tratados en los estudios clínicos con Zyclara informaron sobre reacciones adversas sistémicas, que incluyeron cefaleas 6% (10/160), y fatiga 4% (7/160).

Tabla de reacciones adversas

Los datos recogidos en la tabla siguiente reflejan:

• Exposición a Zyclara o al vehículo en los estudios mencionados anteriormente (muy frecuentes a poco frecuentes, y con mayor frecuencia tras el vehículo).
• Experiencia con imiquimod 5% crema

Definición de frecuencias:

Muy frecuente (≥ 1/10);

Frecuente (≥ 1/100 a < 1/10);

Poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100);

Rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000);

Muy rara (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Trastornos del sistema sanguíneo:

En ensayos clínicos realizados sobre el uso de imiquimod 5% crema, se han observado reducciones de hemoglobina, recuento de leucocitos, recuento absoluto de neutrófilos y de plaquetas. Estas reducciones no se consideran clínicamente significativas en pacientes con una reserva hematológica normal. En ensayos clínicos, no se han estudiado pacientes con reservas hematológicas reducidas. En estudios post-comercialización se ha informado de parámetros hematológicos reducidos, que han requerido intervención clínica.

Infecciones cutáneas:

Durante el tratamiento con imiquimod se han observado infecciones de la piel. Aunque no se han registrado secuelas graves, siempre se debe considerar la posibilidad de infección en la piel con lesiones.

Hipopigmentación e hiperpigmentación:

Se han recibido informes de casos localizados de hipopigmentación e hiperpigmentación tras el uso de imiquimod 5% crema. Los análisis de seguimiento indican que estos cambios de color de la piel pueden ser permanentes en algunos pacientes.

Reacción dermatológica en sitio alejado:

En ensayos clínicos de terapia con imiquimod 5% crema, se han comunicado casos aislados de reacciones dermatológicas en sitios alejados, que incluyen eritema multiforme.

Alopecia:

Estudios clínicos sobre el uso de imiquimod 5% crema en el tratamiento de la queratosis actínica han detectado una frecuencia de 0,4% (5/1214) de alopecia en el sitio de tratamiento o zona adyacente.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Cuando se administra por vía tópica, es improbable que se produzca una sobredosis sistémica con la crema de imiquimod debido a su mínima absorción a través de la piel. Estudios en conejos han revelado una dosis dérmica letal de imiquimod superior a 5 g/kg. La sobredosis tópica persistente de crema de imiquimod podría dar como resultado graves reacciones cutáneas locales, pudiendo incrementar el riesgo de reacciones sistémicas.

Tras la ingestión accidental, podrían producirse náuseas, vómitos, cefaleas, mialgia y fiebre después de una dosis única de 200 mg de imiquimod, que corresponde al contenido de más de 21 sobres de Zyclara. El acontecimiento adverso clínicamente más grave comunicado tras múltiples dosis orales de ≥ 200 mg fue hipotensión, que se resolvió después de la administración oral o intravenosa de líquidos.

El tratamiento de la sobredosis debe consistir en el tratamiento de los síntomas clínicos.

Grupo farmacoterapéutico: Antibióticos y quimioterapéuticos de uso dermatológico, antivirales,

Código ATC: D06BB10

Efectos farmacodinámicos

Imiquimod es un modificador de la respuesta inmunitaria. Es el compuesto principal de la familia de las imidazolinas. Los estudios de unión saturable indican la existencia de receptores de membrana para imiquimod en las células respondedoras, denominados receptores de tipo Toll 7 y 8. Imiquimod induce la liberación de interferón alfa (IFN-α) y otras citoquinas a partir de diversas células humanas y animales (ej., a partir de monocitos/macrófagos y queratinocitos humanos). La aplicación tópica in vivo de imiquimod crema sobre la piel del ratón dio como resultado un incremento de las concentraciones de IFN y del factor de necrosis tumoral (TNF) en comparación con la piel de ratones no tratados. El grupo de citoquinas inducidas varía con el origen del tejido celular. Adicionalmente, en diversos estudios en animales de laboratorio y humanos se indujo la liberación de citoquinas tras la aplicación dérmica y la administración oral de imiquimod. En modelos animales, imiquimod es eficaz frente a infecciones víricas y actúa como agente antitumoral principalmente a través de la inducción de la liberación de interferón alfa y otras citoquinas.

En estudios humanos se han observado también incrementos de los niveles sistémicos de interferón alfa y otras citoquinas tras la aplicación tópica de imiquimod.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de Zyclara se estudió en dos ensayos clínicos doble-ciego, aleatorizados y controlados con el vehículo. Los pacientes exhibieron 5-20 lesiones de QA típicas, visibles o palpables, en una zona que fue mayor de 25 cm2 en el rostro o en el cuero cabelludo alopécico. 319 sujetos con QA fueron tratados con hasta 2 sobres, una vez al día, de imiquimod 3,75% crema, o una crema de vehículo equivalente, durante dos ciclos de tratamiento de 2 semanas, separados por un ciclo sin tratamiento de 2 semanas. Para los ensayos combinados, el índice de aclaramiento completo de todo el rostro o del cuero cabelludo alopécico bajo la acción de imiquimod 3,75% crema fue de 35,6 % (57/160 pacientes, IC 28,2%, 43,6 %), y bajo la acción del vehículo fue de 6,3% (10/159 pacientes, IC 3,1%, 11,3%) en la visita post-tratamiento a las 8 semanas. No se registraron diferencias globales en cuanto a seguridad o eficacia entre pacientes de 65 o más años y pacientes más jóvenes. Se diagnosticó un carcinoma de células escamosas (SCC) en 1,3% (2/160) de los pacientes tratados con imiquimod 3,75% , y en 0,6% (1/159) de los tratados con el vehículo. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa.

En un estudio de seguimiento en el que se controló a los pacientes con un aclaramiento inicial causado por imiquimod 3,75% durante al menos 14 meses sin ningún tratamiento adicional de QA, un 40,5% de los pacientes mostró un aclaramiento completo sostenido de toda la zona de tratamiento (rostro completo o cuero cabelludo). No existen datos para imiquimod 3,75% sobre aclaramiento a largo plazo más allá de este periodo.

Dos estudios clínicos controlados, aleatorizados y abiertos, compararon los efectos a largo plazo de imiquimod 5% (y no con el producto del 3,75%) con los de diclofenaco tópico (3% gel). En estos estudios, el área real de queratosis actínica tratada se localizó en la calva o en la cara con un área contigua de unos 40 cm2 y que presentaba un número medio de 7 lesiones de queratosis actínica clínicamente típicas como base. Los tratamientos del estudio se administraron como se recomienda oficialmente. Estos estudios mostraron que imiquimod era mejor que diclofenaco tópico para preservar la progresión histológica de las lesiones de queratosis actínica in-situ o el carcinoma de células escamosas invasivo (SCC). Adicionalmente, estos estudios apoyaron el uso de hasta 2 ciclos de tratamiento adicionales de imiquimod cuando las lesiones de queratosis actínica no estaban completamente limpias o si las lesiones de queratosis actínica recurrían después del tratamiento inicial satisfactorio con imiquimod.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Zyclara en todos los grupos de la población pediátrica en queratosis actínica (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

Menos del 0,9% de una dosis única de imiquimod marcado radioactivamente, administrada por vía tópica, se absorbió a través de la piel de sujetos humanos.

La exposición sistémica (penetración percutánea) se calculó a partir del carbono 14 recuperado de [14C]-imiquimod en orina y heces fecales.

Durante un estudio farmacocinético realizado con imiquimod 3,75% crema se observó que, tras la aplicación de 2 sobres una vez al día (18,75 mg de imiquimod/día) durante hasta tres semanas sobre todo el rostro y/o el cuero cabelludo (aproximadamente 200 cm2), se registró una baja absorción sistémica en pacientes con QA. Los niveles en el estado de equilibrio se alcanzaron al cabo de 2 semanas y el tiempo hasta alcanzar las concentraciones máximas (Tmax) osciló dentro de un rango de 6 a 9 horas después de la última aplicación.

Distribución

La concentración máxima media en suero de imiquimod al final del estudio farmacocinético fue de 0,323 ng/ml.

Biotransformación

Imiquimod administrado de forma oral es rápida e intensamente metabolizado en sus dos metabolitos principales.

Eliminación

La pequeña cantidad del medicamento que se absorbió en la circulación sistémica se excretó rápidamente por vías urinaria y fecal en una proporción media de aproximadamente 3 a 1.

En el estudio farmacocinético, la semivida aparente tras la administración tópica de crema de imiquimod 3,75% se estableció en aproximadamente 29 horas.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, mutagenicidad y teratogenicidad.

En un estudio de toxicidad dérmica en ratas, de cuatro meses de duración, se observaron un descenso significativo del peso corporal y un aumento significativo del peso del bazo a las dosis de 0,5 y 2,5 mg/kg; no se registraron efectos similares en un estudio dérmico en ratones, de cuatro meses de duración. En ambas especies se observó irritación localizada de la dermis, especialmente con las dosis más altas.

En un estudio de 18 meses de carcinogenicidad en el ratón, por administración dérmica tres días a la semana, no se produjo aparición de tumores en la zona de aplicación. Solamente en los ratones hembras, la incidencia de adenomas hepatocelulares fue levemente superior a la de los controles. La incidencia es perfectamente compatible con el espectro de tumores espontáneos conocido para el ratón, en correspondencia con su edad. Por lo tanto, se considera que estos hallazgos son incidentales. Dado que imiquimod muestra una baja absorción sistémica desde la piel humana, y que no es mutagénico, cualquier riesgo para el ser humano derivado de la exposición sistémica es probablemente bajo. Además, en un estudio de carcinogenicidad oral de 2 años de duración en ratas, no se observaron tumores en ninguna zona.

Imiquimod crema fue evaluado en un bioensayo de fotocarcinogenicidad en ratones sin pelo, albinos, expuestos a radiación ultravioleta solar (UVR) simulada. Los animales recibieron imiquimod crema tres veces a la semana y fueron sometidos a irradiación 5 días a la semana durante 40 semanas. Los ratones se conservaron durante 12 semanas adicionales. Aparecieron tumores más precozmente y en mayor número en el grupo de ratones tratados con la crema de vehículo, en comparación con el grupo de control de UVR baja. Se desconoce la importancia para el ser humano. La administración tópica de imiquimod crema no produjo una potenciación de tumores a ninguna dosis, en comparación con el grupo que recibió el vehículo en crema.

Ácido isoesteárico

Alcohol bencílico

Alcohol cetílico

Alcohol estearílico

Parafina blanca ligera

Polisorbato 60

Estearato de sorbitan

Glicerol

Parahidroxibenzoato de metilo (E 218)

Parahidroxibenzoato de propilo (E 216)

Goma xantam

Agua purificada

No procede.

18 meses

No conservar a temperatura superior a 25ºC.

Los sobres no se deben reutilizar una vez abiertos.

Cajas con 14, 28 y 56 sobres de uso único, de poliéster/polietileno de baja densidad, blanco/lámina de aluminio, que contienen 250 mg de crema.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

Ninguna especial.

Viatris Healthcare Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart

Dublin 15

DUBLIN

Irlanda

EU/1/12/783/001-003

Fecha de la primera autorización: 23/08/2012

Fecha de la última renovación:  22/03/2017

Información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.