Cada comprimido de Nemea 200 mg contiene 200 mg de clozapina.

Cada comprimido de Nemea 200 mg contiene 246,24 mg de lactosa  (como monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido.

Los comprimidos de Nemea 200 mg son comprimidos amarillos, ovalados, con marca “200” en un lado y ranura en el otro lado.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Pacientes a los que no se les pueda realizar análisis sanguíneos periódicamente.
• Antecedentes de granulocitopenia/agranulocitosis tóxica o idiosincrásica (con la excepción de granulocitopenia/agranulocitosis producida por quimioterapia previa).
• Antecedentes de agranulocitosis inducida por Nemea.
• El tratamiento con Nemea no debe iniciarse concomitantemente con sustancias de las que se conoce que tienen potencial importante para causar agranulocitosis; debe evitarse el uso concomitante con antipsicóticos depot.
• Función alterada de la médula ósea.
• Epilepsia no controlada.
• Psicosis alcohólica y otras psicosis tóxicas, intoxicación por fármacos, estados comatosos.
• Colapso circulatorio y/o depresión del SNC de cualquier etiología.
• Trastornos renales o cardíacos severos (p. ej., miocarditis).
• Enfermedad hepática activa asociada a náuseas, anorexia o ictericia; enfermedad hepática progresiva, insuficiencia hepática.
• Íleo paralítico.

Agranulocitosis

Nemea puede producir agranulocitosis. La incidencia de agranulocitosis y la tasa de mortalidad en aquellos pacientes que hayan desarrollado agranulocitosis han disminuido de forma clara desde la instauración de los RAN. Las siguientes medidas de precaución son, por tanto, obligatorias y deberán realizarse de acuerdo con las recomendaciones oficiales. Debido a los riesgos asociados con Nemea, su uso está limitado a pacientes en los que el tratamiento esté indicado como se especifica en la sección 4.1 (Indicaciones terapéuticas) y:

• que hayan tenido inicialmente unos valores normales de neutrófilos (recuento absoluto de neutrófilos; RAN) ≥1.500/mm3 (1,5x109/L) en la población general y ≥1.000/mm3 (1,0x109/L) en pacientes con neutropenia étnica benigna (NEB) confirmada, y
• a los que se pueda realizar regularmente RAN semanalmente durante las primeras 18 semanas y, a continuación, mensualmente durante las 34 semanas siguientes. Transcurridos 12 meses, si no ha habido ningún antecedente de neutropenia durante el primer año, se debe controlar el RAN cada 12 semanas. Transcurridos 24 meses, si no se ha registrado ningún antecedente de neutropenia durante los dos años anteriores, solo debe determinarse el RAN una vez al año. Si se ha producido neutropenia leve durante el tratamiento y posteriormente se ha estabilizado o resuelto, los controles del RAN debe realizarse mensualmente durante todo el tratamiento.

Antes de iniciar el tratamiento con clozapina, debe realizarse un análisis de sangre (ver "agranulocitosis"), una historia clínica completa y un examen médico. Los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca o en los que se detecten hallazgos cardíacos anormales durante el examen médico deben ser remitidos a un especialista para que se le realicen otras exploraciones, entre ellas un ECG y solo se tratará al paciente si los beneficios esperados superan claramente los riesgos (ver sección 4.3). El médico que instaure el tratamiento deberá valorar el realizar un ECG antes del tratamiento.

Control del RAN

Antes de iniciar el tratamiento con Nemea, debe obtenerse una fórmula leucocitaria, en los 10 días previos, para asegurar que solamente reciban Nemea los pacientes con un RAN ≥1.500/mm3 (1,5x109/l). Después del inicio del tratamiento con Nemea, debe realizarse y monitorizarse semanalmente el RAN, durante las primeras 18 semanas, y a continuación, mensualmente durante las siguientes 34 semanas. Transcurridos 12 meses, si no ha habido ningún antecedente de neutropenia durante el primer año, se debe controlar el RAN cada 12 semanas. Transcurridos 24 meses, si no se ha registrado ningún antecedente de neutropenia durante los dos años anteriores, solo debe determinarse el RAN una vez al año. Si se ha producido neutropenia leve durante el tratamiento y posteriormente se ha estabilizado o resuelto, los controles del RAN deben realizarse mensualmente durante todo el tratamiento.

El control debe continuar durante todo el tratamiento de acuerdo con lo indicado anteriormente y durante 4 semanas tras la interrupción completa de Nemea o hasta que se haya producido la recuperación hematológica (ver “RAN bajo”). En cada consulta debe recordarse al paciente que contacte inmediatamente con el médico que le trata si empieza a desarrollar cualquier tipo de infección, fiebre, dolor de garganta u otros síntomas similares a la gripe.

Deberá realizarse inmediatamente una fórmula leucocitaria si se producen signos o síntomas de infección.

RAN bajo

Si durante el tratamiento con Nemea el RAN disminuye entre 1.500/mm3 (1,5x109/l) y 1.000/mm3 (1,0x109/l), se realizarán controles hematológicos al menos 2 veces a la semana hasta que el RAN se normalice al menos dentro del rango de 1.000-1.500/mm3 (1,0-1,5x109/l). Después de la estabilización y/o resolución, los controles del RAN deben realizarse mensualmente durante todo el tratamiento.

Es obligada la interrupción inmediata del tratamiento con Nemea si el RAN es menor de 1.000/mm3 (1,0x109/L) durante el tratamiento.

Se deberán realizar entonces diariamente fórmulas leucocitarias, y los pacientes deberán ser atentamente controlados en lo que se refiere a síntomas gripales u otros síntomas que pudieran ser indicativos de infección. Se recomienda la confirmación de estos valores hematológicos realizando dos recuentos hemáticos dos días consecutivos. Sin embargo, se interrumpirá el tratamiento con Nemea tras el primer recuento.

Tras la interrupción del tratamiento con Nemea, se requiere una evaluación hematológica hasta que se produzca la normalización de los valores hemáticos.

Tabla 1: Medidas que deben adoptarse con clozapina en función de los valores del RAN en la población general

Si se ha suspendido el tratamiento con Nemea y el RAN desciende por debajo de 1.000/mm3 (1,0x109/l), el manejo de esta incidencia debe ser supervisado por un hematólogo experimentado.

Pacientes con neutropenia étnica benigna (NEB)

En pacientes con NEB confirmada, el umbral ajustado del RAN para iniciar o continuar el tratamiento con clozapina es ≥1.000/mm3 (1,0x109/l). Si el RAN está entre 500 y 999/mm3 (0,5-0,9×109/l), se deben realizar controles dos veces a la semana. Se debe interrumpir el tratamiento con clozapina si el RAN desciende por debajo de 500/mm3 (0,5x109/l).

Tabla 2: Medidas que deben adoptarse con clozapina en función de los valores del RAN en los pacientes con NEB

Interrupción del tratamiento por razones hematológicas

Los pacientes a los que se les haya interrumpido el tratamiento con Nemea como resultado de alteraciones en el RAN (véase más arriba) no deberán volver a estar expuestos a Nemea.

Los prescriptores deberán mantener un registro de los resultados de los análisis sanguíneos y tomar las medidas necesarias para evitar que el paciente vuelva a estar expuesto accidentalmente. Los pacientes deben ser controlados semanalmente durante 4 semanas en caso de suspensión completa del tratamiento.

Interrupción del tratamiento por otras razones

Los pacientes que hayan sido tratados con Nemea durante más de dos años sin antecedentes de neutropenia y que hayan interrumpido el tratamiento por razones diferentes de la neutropenia, no necesitan reanudar los controles semanales, sino seguir la pauta utilizada antes de la interrupción, independientemente de la duración de la interrupción (es decir, controles anuales). En caso de suspensión completa del tratamiento, no se deberán realizar controles semanales de estos pacientes durante 4 semanas.

A los pacientes que hayan recibido tratamiento con Nemea entre 18 semanas y 2 años o durante más de 2 años y que tengan antecedentes de neutropenia leve que no haya motivado la interrupción del tratamiento, o los pacientes en los que se haya interrumpido el tratamiento durante más de 3 días pero menos de 4 semanas, se les debe realizar un RAN semanalmente durante 6 semanas más. Si no se producen anormalidades hematológicas, deben reanudarse los controles a intervalos no superiores a 4 semanas. Si el tratamiento con Nemea se ha interrumpido durante 4 semanas o más, se requiere un control semanal durante las siguientes 18 semanas de tratamiento y debe reajustarse la dosis (ver sección 4.2 Posología y forma de administración). En caso de suspensión completa del tratamiento, se deberán realizar controles semanales de estos pacientes durante 4 semanas. 

En la Tabla 3 se resumen los controles del RAN después de la interrupción de Nemea.

Tabla 3: Controles del RAN al reanudar el tratamiento con clozapina tras la interrupción por otros motivos (no hematológicos)

Otras precauciones

Eosinofilia

En el caso de que se produzca eosinofilia, se recomienda interrumpir el tratamiento con Nemea si el recuento de eosinófilos aumenta por encima de 3.000/mm3 (3,0x109/l); la terapia solo debe reiniciarse si el recuento de eosinófilos disminuye por debajo de 1.000/mm3 (1,0x109/l).

Trombocitopenia

En el caso de que se produzca trombocitopenia, se recomienda interrumpir el tratamiento con Nemea si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de 50.000/mm3 (50x109/L).

Trastornos cardiovasculares

Durante el tratamiento con Nemea puede presentarse hipotensión ortostática, con o sin síncope. Raramente el colapso puede ser profundo y puede ir acompañado de paro cardíaco y/o respiratorio. Esto es más probable que ocurra con el uso concomitante de una benzodiazepina u otro agente antipsicótico (ver sección 4.5) y durante el ajuste inicial asociado a una escalada rápida de la dosis; en ocasiones muy raras puede ocurrir incluso tras la primera dosis. Por lo tanto, los pacientes que inician el tratamiento con Nemea precisan una estrecha supervisión médica. Es necesario el control de la presión sanguínea en bipedestación y posición supina durante las primeras semanas de tratamiento en pacientes con enfermedad de Parkinson.

El análisis de las bases de datos de seguridad sugiere que el uso de Nemea está asociado con un aumento del riesgo de miocarditis especialmente (pero no solo) durante los dos primeros meses de tratamiento.

Algunos casos de miocarditis han tenido desenlace mortal. También se han comunicado casos de pericarditis, derrame pericárdico y cardiomiopatía en asociación con el uso de Nemea, algunos de ellos con desenlace mortal. Debe sospecharse la presencia de miocarditis o cardiomiopatía en pacientes que desarrollen taquicardia persistente en reposo, especialmente en los dos primeros meses de tratamiento y/o palpitaciones, arritmias, dolor torácico y otros signos y síntomas de insuficiencia cardíaca (p. ej., fatiga sin causa aparente, disnea, taquipnea), o síntomas similares de infarto de miocardio. Otros síntomas que pueden presentarse además de los anteriores incluyen síntomas similares a la gripe. Si se sospecha la aparición de miocarditis o cardiomiopatía, el tratamiento con Nemea debe interrumpirse rápidamente y remitir al paciente inmediatamente al cardiólogo.

En los pacientes diagnosticados con cardiomiopatía durante el tratamiento con Nemea, existe la posibilidad de desarrollar insuficiencia de la válvula mitral. En casos de cardiomiopatía durante el tratamiento de Nemea, se han notificado casos de insuficiencia de la válvula mitral. En estos casos se notificó insuficiencia de la válvula mitral leve o moderada en la ecocardiografía bidimensional (Eco 2D) (ver sección 4.8).

Los pacientes con miocarditis o cardiomiopatía inducidas por clozapina no deben ser reexpuestos a Nemea.

Infarto de miocardio

Se han descrito casos postcomercialización de infarto de miocardio incluyendo casos mortales. La causa fue difícil de determinar en la mayoría de dichos casos debido a la existencia de una enfermedad cardíaca previa u otras causas plausibles.

Prolongación del intervalo QT

Como con otros antipsicóticos, se recomienda precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida o antecedentes familiares de QT prolongado.

Como con otros antipsicóticos, se deben tomar precauciones cuando se prescriba clozapina junto con medicamentos que se sabe que aumentan el intervalo QTc.

Reacciones adversas cardiovasculares

En ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo en la población con demencia con algunos antipsicóticos atípicos, el riesgo de reacciones adversas cerebrovasculares se ha visto incrementado aproximadamente 3 veces. El mecanismo de este incremento del riesgo no se conoce. No se puede descartar un riesgo incrementado para otros antipsicóticos o con otra población de pacientes. La clozapina debe utilizarse con precaución en pacientes con factores de riesgo de ictus.

Riesgo de tromboembolismo

Dado que Nemea puede estar asociado con tromboembolismo, deberá evitarse la inmovilización del paciente.

Se han notificado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con el uso de medicamentos antipsicóticos. Dado que los pacientes tratados con antipsicóticos frecuentemente presentan factores de riesgo adquiridos de TEV, antes y durante el tratamiento con Nemea deben identificarse todos los riesgos potenciales de TEV y deben tomarse medidas preventivas.

Crisis epilépticas

Los pacientes con antecedentes de epilepsia deben ser estrechamente observados durante el tratamiento con Nemea, dado que se han comunicado casos de convulsiones relacionadas con la dosis. En tales casos, deberá reducirse la dosis (ver sección 4.2) y, si es necesario, deberá iniciarse un tratamiento anticonvulsivo.

Efectos anticolinérgicos

Nemea posee actividad anticolinérgica, que puede producir diversos efectos adversos en todo el cuerpo. Se recomienda una supervisión cuidadosa si el paciente presenta hipertrofia de próstata y glaucoma de ángulo estrecho. Debido probablemente a sus propiedades anticolinérgicas, Nemea se ha asociado con diversos grados de alteraciones de la peristalsis intestinal, desde estreñimiento a obstrucción intestinal, impactación fecal, íleo paralítico, apendicitis, megacolon e isquemia/infarto intestinal (ver sección 4.8). En raras ocasiones estos casos han tenido un desenlace mortal. Se requiere precaución especial en pacientes que reciban medicaciones concomitantes que puedan provocar estreñimiento (especialmente aquellos con propiedades anticolinérgicas como algunos antipsicóticos, antidepresivos y tratamientos antiparkinsonianos), tengan antecedentes de enfermedad de colon o antecedentes de cirugía en la parte inferior del abdomen, ya que pueden exacerbar la situación. Es de vital importancia diagnosticar y tratar adecuadamente el estreñimiento.

Reacciones cutáneas adversas graves (RCAG)

Se ha notificado síndrome de reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que puede ser potencialmente mortal o mortal, en relación con la clozapina (ver sección 4.8).

Se debe informar a los pacientes acerca de los signos y síntomas del DRESS y se les debe vigilar estrechamente.

Si aparecen signos y síntomas que sean indicativos de esta reacción, se debe suspender el tratamiento con clozapina inmediatamente y se debe valorar un tratamiento alternativo (según sea necesario).

Si el paciente ha desarrollado DRESS con el uso de clozapina, no se debe reiniciar el tratamiento de este paciente con clozapina en ningún momento.

Fiebre

Durante el tratamiento con Nemea los pacientes pueden experimentar elevaciones de temperatura transitorias por encima de los 38 ºC con una mayor frecuencia durante las 3 primeras semanas de tratamiento. Esta fiebre es generalmente benigna. En ocasiones, puede ir asociada con un aumento o descenso del RAN. Los pacientes con fiebre deben ser evaluados minuciosamente para descartar la posibilidad de una infección subyacente o el desarrollo de agranulocitosis. En presencia de fiebre elevada debe descartarse un síndrome neuroléptico maligno (SNM). Si se confirma el diagnóstico de SNM, debe interrumpirse el tratamiento con Nemea de forma inmediata y tomar las medidas médicas apropiadas.

Caídas

Nemea puede causar ataques epilépticos, somnolencia, hipotensión postural, inestabilidad motora y sensorial, lo que puede provocar caídas y, en consecuencia, fracturas u otras lesiones. Para los pacientes con enfermedades, afecciones o medicamentos que podrían agravar estos efectos, complete las evaluaciones de riesgo de caídas al iniciar el tratamiento antipsicótico y de forma recurrente para los pacientes que reciben terapia antipsicótica a largo plazo.

Alteraciones metabólicas

Se ha asociado a los medicamentos antipsicóticos, y también a Nemea, alteraciones metabólicas que pueden aumentar el riesgo cardiovascular y cerebrovascular. Tales cambios pueden incluir hiperglucemia, dislipidemia e incremento del peso corporal. Si bien los antipsicóticos atípicos pueden producir alteraciones metabólicas, cada fármaco de la clase presenta un perfil propio característico.

Hiperglucemia

Durante el tratamiento con clozapina se ha comunicado, en raras ocasiones, alteración de la tolerancia a la glucosa y/o desarrollo o exacerbación de diabetes mellitus. No se ha determinado todavía el posible mecanismo para esta posible asociación. Muy raramente se han descrito casos de hiperglucemia severa con cetoacidosis o coma hiperosmolar en pacientes sin antecedentes previos de hiperglucemia, algunos de ellos con desenlace mortal. En la mayoría de los casos en los que se disponía de datos de seguimiento, la intolerancia a la glucosa se resolvió tras la interrupción del tratamiento y la reinstauración del tratamiento con clozapina provocó una recaída. Los pacientes con diagnóstico establecido de diabetes mellitus que empiecen tratamiento con antipsicóticos atípicos deben ser controlados y su nivel de glucosa monitorizado periódicamente para detectar algún empeoramiento. Los pacientes con factores de riesgo de diabetes mellitus (por ejemplo: obesidad, antecedentes familiares de diabetes) que inician el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben ser sometidos a la prueba de la glucosa en sangre en ayunas al inicio del tratamiento y periódicamente durante el mismo. Los pacientes que desarrollen síntomas de hiperglucemia durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben ser sometidos a la prueba de la glucosa en sangre en ayunas. En algunos casos, la hiperglucemia se resuelve cuando se interrumpe el tratamiento con el antipsicótico atípico; sin embargo, algunos pacientes pueden necesitar tratamiento con antidiabéticos incluso después de la interrupción del medicamento sospechoso. Se deberá valorar la interrupción del tratamiento en pacientes en los que haya fallado el manejo médico activo de la hiperglucemia.

Dislipidemia

Se han observado alteraciones no deseadas de los niveles lipídicos en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluido Nemea. Se recomienda la monitorización clínica de los niveles de lípidos, tanto basal como un seguimiento periódico, en pacientes tratados con clozapina.

Aumento de peso

Se ha observado un aumento del peso corporal con antipsicóticos atípicos, incluido Nemea. Se recomienda su vigilancia clínica.

Efectos de retirada y rebote

Tras el cese brusco del tratamiento con clozapina, se han descrito reacciones agudas por la retirada del fármaco. Por ello, se recomienda una interrupción gradual del tratamiento. Si es necesaria una interrupción brusca (p. ej., debido a leucopenia), se deberá vigilar estrechamente al paciente en relación con la recurrencia de los síntomas psicóticos y síntomas relacionados con el efecto rebote de tipo colinérgico como sudoración excesiva, cefaleas, náuseas, vómitos y diarrea.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia hepática

Los pacientes con trastornos hepáticos previos pueden recibir Nemea, si bien precisan controles periódicos de su función hepática. Las pruebas de la función hepática deben realizarse en pacientes que presenten síntomas potenciales de disfunción hepática, tales como náuseas, vómitos y/o anorexia, durante el tratamiento con Nemea. Si el incremento de niveles es clínicamente relevante (más de tres veces el límite superior normal) o si aparecen síntomas de ictericia, el tratamiento con Nemea debe interrumpirse. Puede reiniciarse (ver Reinicio del tratamiento en sección 4.2) solo si los resultados de las pruebas de la función hepática son normales. En dichos casos, la función hepática debe monitorizarse estrechamente tras la reinstauración del tratamiento con Nemea.

Pacientes de 60 años y mayores

Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis baja (ver sección 4.2).

Durante el tratamiento con Nemea puede producirse hipotensión ortostática y se han comunicado algunos casos de taquicardia en ocasiones continuada. Los pacientes de 60 años o mayores, particularmente aquellos con función cardiovascular comprometida, pueden ser más susceptibles a estos efectos.

Los pacientes de 60 años o mayores pueden ser también particularmente susceptibles a los efectos anticolinérgicos de Nemea, tales como retención urinaria y estreñimiento.

Incremento de la mortalidad en pacientes de edad avanzada con demencia

Los datos de dos amplios estudios observacionales han mostrado que los pacientes de edad avanzada con demencia que han sido tratados con antipsicóticos tienen un pequeño riesgo de muerte comparados con los no tratados. No hay suficientes datos para poder estimar la magnitud exacta del riesgo y no se conoce la causa del riesgo aumentado.

Nemea no está autorizado para el tratamiento de los trastornos de la conducta asociados a demencia.

Nemea contiene lactosa

Los pacientes con intolerancia hederitaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Nemea contiene sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Contraindicaciones del uso concomitante

No deben utilizarse concomitantemente con Nemea sustancias con potencial importante para deprimir la función de la médula ósea (ver sección 4.3).

Los fármacos antipsicóticos depot de larga duración (con potencial mielosupresor) no deberán utilizarse concomitantemente con Nemea ya que no pueden ser eliminados rápidamente del organismo en situaciones en las que pueda ser necesario, p. ej., neutropenia (ver sección 4.3).

No debe tomarse alcohol concomitantemente con Nemea debido a la posible potenciación del efecto sedante.

Precauciones que incluyen ajuste de dosis

Nemea puede aumentar los efectos centrales de los depresores del SNC tales como narcóticos, antihistamínicos y benzodiazepinas. Se aconseja especial precaución cuando se inicie el tratamiento con Nemea en pacientes que estén tomando una benzodiazepina o cualquier otro agente psicótropo. Estos pacientes pueden presentar un mayor riesgo de colapso circulatorio, que en raras ocasiones puede ser profundo y puede conducir a paro cardíaco y/o respiratorio. Se desconoce si el colapso cardíaco o respiratorio pueda prevenirse mediante un ajuste de la dosis.

Debido a la posibilidad de efectos aditivos, deberá tenerse precaución con la administración concomitante de sustancias con propiedades anticolinérgicas, hipotensoras o depresoras del sistema respiratorio.

Debido a sus propiedades anti-alfa-adrenérgicas, Nemea puede reducir el efecto hipertensor de la norepinefrina u otros fármacos, predominantemente alfa-adrenérgicos, y revertir el efecto presor de la epinefrina.

La administración concomitante de sustancias conocidas como inhibidoras de la actividad de algunas de las isoenzimas del citocromo P450 puede aumentar los niveles de clozapina y puede ser necesario reducir la dosis de clozapina para prevenir la aparición de efectos adversos. Esto es más importante para los inhibidores del CYP1A2 como cafeína (ver más adelante), perazina y el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina fluvoxamina.

Algunos de los otros inhibidores de la recaptación de serotonina como fluoxetina, paroxetina y, en menor grado, sertralina, son inhibidores del CYP2D6 y, consecuentemente, es menos probable una interacción farmacocinética relevante con clozapina. De forma similar, las interacciones farmacocinéticas con inhibidores del CYP3A4 como los antimicóticos azólicos, cimetidina, eritromicina e inhibidores de la proteasa son poco probables, aunque se han comunicado algunos casos. Los anticonceptivos hormonales (incluyendo las combinaciones de estrógeno y progesterona o progesterona sola) son inhibidores del CYP1A2, CYP3A4 y CYP2C19. Por lo tanto, el inicio o la suspensión del tratamiento con anticonceptivos hormonales puede requerir un ajuste de la dosis de clozapina, según las necesidades médicas individuales. Debido a que la cafeína aumenta la concentración plasmática de clozapina y disminuye en aproximadamente un 50 % tras 5 días sin ingesta de cafeína, pueden ser necesarios cambios en la dosis de clozapina cuando haya un cambio en los hábitos de ingesta de cafeína. En casos de interrupción brusca del hábito de fumar, puede aumentar la concentración plasmática de clozapina, lo que provocaría un aumento de las reacciones adversas.

Se han comunicado casos de interacción entre citalopram y clozapina, que puede aumentar el riesgo de reacciones adversas asociadas con clozapina. La naturaleza de esta interacción no se conoce.

La administración concomitante de sustancias conocidas como inductoras de las enzimas del citocromo P450 pueden disminuir los niveles plasmáticos de clozapina, lo que puede llevar a una disminución de su eficacia. Sustancias conocidas como inductoras de la actividad de las enzimas del citocromo P450 y de las que se han comunicado interacciones con clozapina, incluyen, por ejemplo, carbamazepina (no debe utilizarse concomitantemente con clozapina, debido a su potencial mielosupresor), fenitoína y rifampicina. Los inductores conocidos del citocromo CYP1A2, como por ejemplo el omeprazol, pueden conllevar la disminución de los niveles de clozapina. Cuando se utilice en combinación con estas sustancias, ha de tenerse en cuenta la capacidad que tienen para reducir la eficacia de la clozapina.

Otros

El uso concomitante de litio u otros agentes activos del SNC pueden aumentar el riesgo de aparición de síndrome neuroléptico maligno (SNM).

Se han descrito casos raros pero graves de crisis epilépticas, incluso en pacientes no epilépticos, y casos aislados de delirio cuando se administró clozapina conjuntamente con ácido valproico. Estos efectos son probablemente debidos a una interacción farmacodinámica, cuyo mecanismo no ha sido determinado.

El tratamiento concomitante con clozapina y ácido valproico puede aumentar el riesgo de neutropenia y miocarditis provocada por la clozapina. Si es necesario el uso concomitante de clozapina y ácido valproico, se requieren controles exhaustivos.

Se recomienda precaución en pacientes que reciban tratamiento concomitante con otras sustancias inhibidoras o inductoras de las isoenzimas del citocromo P450. No se han observado hasta la fecha interacciones clínicamente relevantes con antidepresivos tricíclicos, fenotiazinas y antiarrítmicos tipo 1C, fármacos todos ellos con afinidad por el citocromo P450 2D6.

Como con otros antipsicóticos, se deben tomar precauciones cuando se prescriba clozapina junto con medicamentos que se sabe que aumentan el intervalo QTc o que causan desequilibrio electrolítico.

Una descripción de las interacciones farmacológicas con Nemea que se consideran más importantes se indican en la Tabla 4. La lista no es exhaustiva.

Tabla 4: Referencia a las interacciones farmacológicas más relevantes

Existen solo limitados datos clínicos de embarazos durante el tratamiento con clozapina. Los estudios en animales no indican ni directa ni indirectamente efectos nocivos en lo que respecta a embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal (ver sección 5.3). Se recomienda precaución cuando se prescriba a mujeres embarazadas.

Los neonatos expuestos a antipsicóticos (incluyendo Nemea) durante el tercer trimestre del embarazo están en riesgo de presentar reacciones adversas incluyendo síntomas extrapiramidales y/o síntomas de abstinencia que pueden variar en severidad y duración tras el nacimiento. Se han notificado casos de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o trastorno alimentario. Por consiguiente, los recién nacidos que han sido expuestos a antipsicóticos deben ser monitorizados cuidadosamente.

Los estudios en animales sugieren que clozapina se excreta a través de la leche materna y tiene efecto en el lactante; por ello, las madres que reciban Nemea no deben amamantar a sus hijos.

Los limitados datos sobre los efectos de la clozapina sobre la fertilidad en humanos que se dispone no son concluyentes. En ratas macho y hembra, la clozapina no afectó a la fertilidad cuando se administró a dosis de hasta 40 mg/kg, correspondiente a una dosis equivalente en humanos de 6,4 mg/kg o aproximadamente a una tercera parte de la dosis máxima permitida en humanos adultos.

Mujeres en edad fértil

Puede producirse el retorno a la menstruación normal como resultado del cambio de otro antipsicótico a Nemea. Deben tomarse medidas anticonceptivas adecuadas en mujeres en edad fértil.

Debido a la capacidad de Nemea de producir sedación y disminuir el umbral convulsivo, deben evitarse cierto tipo de actividades como conducir o utilizar maquinaria, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento.

Resumen del perfil de seguridad

En gran parte, el perfil de reacciones adversas de la clozapina es predecible a partir de sus propiedades farmacológicas. Una excepción importante es su propensión a causar agranulocitosis (ver sección 4.4). Debido a este riesgo, su uso se restringe a esquizofrenia resistente al tratamiento y a psicosis durante la enfermedad de Parkinson en los casos en los que haya fallado el tratamiento estándar. Mientras que el control sanguíneo es una parte esencial del cuidado de los pacientes que reciben clozapina, el médico debe conocer otras reacciones raras pero graves. Una observación cuidadosa del paciente y una adecuada anamnesis hace que estas reacciones adversas puedan ser diagnosticadas precozmente, previniendo así su morbilidad y mortalidad.

Las reacciones adversas más graves descritas con clozapina son: agranulocitosis, crisis epilépticas, efectos cardiovasculares y fiebre (ver sección 4.4). Las reacciones adversas más frecuentes son: somnolencia/sedación, mareos, taquicardia, estreñimiento e hipersalivación.

Los resultados obtenidos en los ensayos clínicos mostraron que una proporción variable de los pacientes tratados con clozapina (del 7,1 al 15,6 %) interrumpieron el tratamiento debido a los efectos adversos, incluyendo solo aquellos que puedan estar relacionados de forma razonable con clozapina. Los efectos adversos más frecuentes que dieron lugar a la interrupción del tratamiento fueron leucopenia, somnolencia, mareos (excluyendo vértigo) y trastornos psicóticos.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

El desarrollo de granulocitopenia y agranulocitosis es un riesgo inherente al tratamiento con Nemea. Aunque resulta generalmente reversible al retirar el fármaco, la agranulocitosis puede llevar a contraer una sepsis y provocar la muerte. Debido a que es necesaria la inmediata retirada del tratamiento para prevenir el desarrollo de agranulocitosis que ponga en peligro la vida, es obligada la monitorización del RAN (ver 4.4).

En la Tabla 5 resume la incidencia estimada de agranulocitosis en cada periodo de tratamiento con clozapina.

Tabla 5: Incidencia estimada de agranulocitosis1

1               De la experiencia del registro "UK Clozaril Patient Monitoring Service" (Programa de Seguimiento del Reino Unido) entre 1989 y 2001.

2               Persona-tiempo es la suma de las unidades de tiempo individuales que los pacientes en el registro estuvieron expuestos a clozapina antes de experimentar agranulocitosis. Por ejemplo, 100.000 personas-semana pudo observarse en 1.000 pacientes que estuvieron en el registro durante 100 semanas (100*1.000 = 100.000), o en 200 pacientes que estuvieron en el registro durante 500 semanas (200*500 = 100.000) antes de experimentar agranulocitosis.

La incidencia acumulada de agranulocitosis en la experiencia desde el inicio del registro del UK Clozaril Patient Monitoring Service (0-11,6 años entre 1989 y 2001) es de 0,78 %. La mayoría de los casos (aproximadamente el 70 %) ocurrieron durante las primeras 18 semanas de tratamiento.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Raramente se ha comunicado alteración de la tolerancia a la glucosa y/o desarrollo o exacerbación de diabetes mellitus durante el tratamiento con clozapina. En muy raras ocasiones, se ha comunicado hiperglucemia severa, provocando algunas veces cetoacidosis/coma hiperosmolar, en pacientes tratados con Clozapina sin antecedentes previos de hiperglucemia. Los niveles de glucosa se normalizan en la mayoría de los pacientes tras la interrupción del tratamiento con clozapina y en algunos casos reapareció la hiperglucemia al reiniciar el tratamiento. Aunque la mayoría de los pacientes presentaban factores de riesgo de diabetes mellitus no insulino dependientes, se han documentado también casos en pacientes sin factores de riesgo conocidos (ver sección 4.4).

Trastornos del sistema nervioso

Los efectos adversos más frecuentes observados incluyen somnolencia/sedación y mareos.

Nemea puede producir cambios en el EEG, incluyendo la aparición de picos y ondas complejas. Disminuye el umbral convulsivo de forma dosis dependiente y puede provocar espasmos mioclónicos o convulsiones generalizadas. Es más probable que estos síntomas aparezcan con el incremento rápido de la dosis y en los pacientes con epilepsia preexistente. En caso de que aparezcan, debe reducirse la dosis y, si es necesario, iniciar un tratamiento anticonvulsivante. Debe evitarse el uso de carbamazepina debido a su potencial para deprimir la función de la médula ósea y tener en cuenta la posibilidad de interacción farmacocinética con otros anticonvulsivos. En casos raros, pacientes tratados con clozapina pueden sufrir delirio.

Muy raramente se han descrito casos de discinesia tardía en pacientes tratados con clozapina que habían sido tratados con otros fármacos antipsicóticos. Los pacientes en los que la discinesia tardía se desarrolló con otros antipsicóticos, mejoraron con clozapina.

Trastornos cardíacos

Puede presentarse taquicardia e hipotensión ortostática con o sin síncope, especialmente en las primeras semanas de tratamiento. La prevalencia y la severidad de la hipotensión están influidas por la tasa y la magnitud de la titulación de la dosis. Se han comunicado casos con Nemea de colapso circulatorio como resultado de la hipotensión profunda, en particular relacionado con una titulación agresiva, con posibles complicaciones graves de paro cardíaco o respiratorio.

Una minoría de los pacientes tratados con clozapina experimentó cambios en el ECG similares a los observados con otros antipsicóticos, incluyendo depresión del segmento S-T y aplanamiento o inversión de las ondas T, que se normaliza tras la interrupción del tratamiento. La significación clínica de estos cambios no está clara. Sin embargo, debe tenerse presente que estas anormalidades se han observado en pacientes con miocarditis.

Se han observado casos aislados de arritmias cardíacas, pericarditis/derrame pericárdico y miocarditis, algunos de ellos con desenlace mortal. La mayoría de los casos de miocarditis ocurrieron durante los dos primeros meses de tratamiento con clozapina. Los casos de cardiomiopatía aparecieron generalmente en fases más tardías del tratamiento.

En algunos casos de miocarditis (aproximadamente el 14 %) y de pericarditis/derrame pericárdico se comunicó también eosinofilia; sin embargo, se desconoce si la eosinofilia puede predecir de forma fiable la aparición de carditis.

Los signos y síntomas de miocarditis o cardiomiopatía incluyen taquicardia persistente en reposo, palpitaciones, arritmias, dolor torácico y otros signos y síntomas de insuficiencia cardíaca (tales como fatiga sin causa aparente, disnea, taquipnea), o síntomas similares a los de infarto de miocardio. Otros síntomas que pueden presentarse además de los anteriores incluyen síntomas similares a la gripe.

Muertes súbitas y no explicables ocurren entre pacientes psiquiátricos que reciben medicación convencional antipsicótica y también en pacientes psiquiátricos no tratados. Tales muertes se han comunicado muy raramente en pacientes en tratamiento con clozapina.

Trastornos vasculares

Raramente se han descrito casos raros de tromboembolismo.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy raramente, se ha producido depresión o paro respiratorio con o sin colapso circulatorio (ver secciones 4.4 y 4.5).

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentemente se ha observado estreñimiento e hipersalivación y frecuentemente náuseas y vómitos. Muy raramente puede producirse íleo paralítico (ver sección 4.4). En raras ocasiones, se ha asociado el tratamiento con clozapina con disfagia. Puede producirse aspiración de alimentos ingeridos en pacientes que presenten disfagia o como consecuencia de una sobredosis aguda.

Trastornos hepatobiliares

Pueden producirse elevaciones transitorias y asintomáticas de las enzimas hepáticas y raramente hepatitis e ictericia colestásica. Se ha comunicado muy raramente necrosis hepática fulminante. Si se desarrolla ictericia, debe interrumpirse el tratamiento con Nemea (ver sección 4.4). En casos raros, se ha comunicado pancreatitis aguda.

Trastornos renales y urinarios

Se han comunicado casos aislados de nefritis intersticial aguda asociada al tratamiento con clozapina.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Se han recibido casos muy raros de priapismo.

Proceso hematológico maligno (PHM)

En estudios epidemiológicos se ha demostrado una asociación dependiente de la dosis acumulada y del tiempo entre la clozapina y el proceso hematológico maligno. En un extenso estudio de cohortes, el riesgo absoluto de desarrollar un proceso hematológico maligno fue de 61 casos por cada 100 000 personas-año entre los pacientes tratados con clozapina, frente a 41 casos por cada 100 000 personas-año en aquellos que recibieron otros medicamentos antipsicóticos, lo que corresponde al 0,7 % en los usuarios de clozapina frente al 0,5 % en el otro grupo, a lo largo de un tiempo de seguimiento medio de 12,3 años. Una alta exposición acumulada a la clozapina se asoció a una razón de posibilidades ajustada (RPA) de 3,35 (IC del 95 %: 2,22-5,05), y una duración del tratamiento ≥5 años con una RPA de 2,94 (IC del 95 %: 2,07-4,17). Se observó también una relación entre dosis acumulada y respuesta para el linfoma, con una RPA de 4,06 (IC del 95 %: 2,60-6,33) en el mismo umbral de dosis acumulada. Se desconoce el grado en el que el control hematológico de los pacientes tratados con clozapina puede contribuir a estas estimaciones.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración

Se han comunicado casos de síndrome neuroléptico maligno (SNM) en pacientes en tratamiento con clozapina solo o en combinación con litio u otros fármacos activos sobre el SNC.

Se han descrito reacciones agudas por retirada (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas:

En la Tabla 6 se resumen las reacciones adversas recogidas a través de la notificación espontánea y durante los ensayos clínicos.

Tabla 6: Estimación de frecuencia de reacciones adversas, procedentes de notificaciones espontáneas y de ensayos clínicos

Las reacciones adversas están clasificadas bajo títulos de frecuencia, utilizando la siguiente convención: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

*Reacciones adversas derivadas de la experiencia postcomercialización a través de la notificación espontánea de casos y la revisión de la literatura.

** Estas reacciones adversas fueron a veces mortales.

*** Incluida la apendicitis perforada.

Se han observado casos muy raros de taquicardia ventricular y QT prolongado que podrían asociarse con Torsades de Pointes, aunque no hay una relación causa-efecto concluyente con el uso de este medicamento.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

En casos de sobredosis agudas intencionadas o accidentales con clozapina, se ha estimado una mortalidad de un 12 % a través de los casos notificados que disponían de información sobre el desenlace. La mayoría de las muertes estaban asociadas a insuficiencia cardíaca o neumonía causada por aspiración tras ingerir dosis superiores a 2.000 mg. También ha habido informes de pacientes que se han recuperado de sobredosis superiores a 10.000 mg. Sin embargo, en algunos adultos, principalmente en aquellos no expuestos previamente a clozapina, la ingestión de dosis de tan solo 400 mg provocó estados comatosos potencialmente mortales y un caso de muerte. En niños pequeños, la ingesta de 50 mg a 200 mg provocó sedación profunda o coma sin llegar a ser letal.

Signos y síntomas

Somnolencia, letargia, arreflexia, coma, confusión, alucinaciones, agitación, delirio, síntomas extrapiramidales, hiperreflexia, convulsiones, hipersalivación, midriasis, visión borrosa, termolabilidad, hipotensión, colapso, taquicardia, arritmias cardíacas, neumonía por aspiración, disnea, depresión o insuficiencia respiratoria.

Tratamiento

No hay antídotos específicos para Nemea.

Durante las primeras 6 horas tras la ingestión del fármaco, deberá realizarse un lavado gástrico y/o la administración de carbón activado. La diálisis peritoneal y la hemodiálisis no son muy efectivas.

Tratamiento sintomático bajo monitorización cardíaca continua, vigilancia de la respiración, monitorización de los electrolitos y del equilibrio ácido-base. El uso de epinefrina deberá evitarse en el tratamiento de la hipotensión debido a la posibilidad de un efecto paradójico (efecto inverso) al de la epinefrina.

Es necesaria una estrecha supervisión médica durante al menos 5 días debido a la posibilidad de reacciones retardadas.

Grupo farmacoterapéutico: Antipsicóticos; Diazepinas, oxazepinas y tiazepinas. Código ATC: N05AH02

Mecanismo de acción

Nemea ha demostrado ser un fármaco antipsicótico diferente de los antipsicóticos clásicos. En estudios farmacológicos, clozapina no induce catalepsia ni inhibe el comportamiento estereotipado inducido por anfetamina o apomorfina. Posee una acción bloqueante débil sobre los receptores dopaminérgicos (D1, D2, D3 y D5), pero muestra potentes efectos sobre el receptor D4.

Efectos farmacodinámicos

Clozapina tiene un potente efecto anti-alfa-adrenérgico, anticolinérgico, antihistamínico y de disminución del nivel de vigilia. También ha demostrado poseer propiedades antiserotoninérgicas.

Eficacia clínica y seguridad

Clínicamente, clozapina produce una rápida y notable sedación y posee un potente efecto antipsicótico en pacientes esquizofrénicos resistentes a otros tratamientos. En estos casos, clozapina ha mostrado ser efectivo mejorando tanto los síntomas positivos como negativos de la esquizofrenia principalmente en ensayos a corto plazo. En un ensayo clínico abierto realizado en 319 pacientes resistentes al tratamiento tratados durante 12 meses, se observó una mejoría clínicamente relevante en el 37 % de los pacientes durante la primera semana de tratamiento y en un 44 % al final de los 12 meses. La mejoría se definió como aproximadamente un 20 % de reducción desde el nivel basal en la Brief Psychiatric Rating Scale Score.

Además, se han descrito mejorías en algunos aspectos de la disfunción cognitiva.

Comparado con los antipsicóticos clásicos, clozapina produce menos reacciones extrapiramidales mayores, tales como distonía aguda, efectos adversos de tipo parkinsoniano y acatisia. En contraste con los antipsicóticos clásicos, clozapina no produce aumento de los niveles de prolactina o los aumenta mínimamente evitando así efectos adversos tales como ginecomastia, amenorrea, galactorrea e impotencia.

Una reacción adversa potencialmente grave del tratamiento con clozapine es la granulocitopenia y agranulocitosis con una incidencia estimada del 3 % y 0,7 % respectivamente. Teniendo en cuenta este riesgo, el uso de clozapina debe limitarse a pacientes resistentes al tratamiento o pacientes con psicosis en el curso de la enfermedad de Parkinson cuando hayan fallado otras terapias (ver sección 4.1) y a los cuales se les pueda realizar exámenes hematológicos regulares (ver secciones 4.4 y 4.8).

Absorción

La absorción de clozapina administrado por vía oral es del 90-95 %; los alimentos no influyen en la velocidad ni en el grado de absorción.

Clozapina está sometida a un metabolismo de primer paso moderado, lo que se traduce en una biodisponibilidad absoluta del 50-60 %.

Distribución

En estado estacionario, cuando se administra dos veces al día, los niveles plasmáticos máximos se alcanzan en término medio a las 2,1 horas (intervalo: 0,4 a 4,2 horas), y el volumen de distribución es de 1,6 l/kg.

Clozapina se une a proteínas plasmáticas aproximadamente en un 95 %.

Metabolismo o biotransformación

Clozapina se metaboliza de forma prácticamente completa antes de su excreción mediante el CYP1A2 y CYP3A4, y en cierta medida mediante el CYP2C19 y CYP2D6. De los metabolitos principales, solamente el metabolito desmetilo es activo. Sus acciones farmacológicas recuerdan a las de la clozapina, pero son considerablemente más débiles y de menor duración.

Eliminación

Su eliminación es bifásica, con una semivida de eliminación terminal media de 12 horas (intervalo: 6 a 26 horas). Después de dosis únicas de 75 mg, la semivida de eliminación terminal media fue de 7,9 horas, aumentando hasta 14,2 horas cuando se alcanzan condiciones de estado estacionario por administración de dosis diarias de 75 mg durante como mínimo 7 días. 

Solamente se detectan trazas de principio activo inalterado en orina y heces, excretándose aproximadamente el 50 % de la dosis administrada en orina y el 30 % en heces.

Linealidad/No linealidad

En el estado estacionario, aumentos desde dosis de 37,5 mg hasta 75 mg y 150 mg administrados dos veces al día resultaron en aumentos lineales proporcionales a la dosis en el área bajo la curva de concentración plasmática/tiempo (AUC) y en las concentraciones plasmáticas mínimas y máximas.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Lactosa monohidrato

Celulosa microcristalina

Povidona

Carboximetilalmidón sódico tipo A

Estearato magnésico

No procede.

4 años.

No requiere condiciones especiales de conservación.

Comprimidos de 200 mg de clozapina.

Envase blíster de PVC/PVDC/aluminio. Cada envase contiene 40 comprimidos.

Envase frasco de polietileno de alta densidad. Cada envase contiene 40 comprimidos.

Ninguna especial.

Adamed Laboratorios, S.L.U.

c/ de las Rosas de Aravaca, 31 - 2ª planta

28023 Madrid

España

75901

Mayo 2012.

Enero 2026

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS)  (http://www.aemps.gob.es/).