Midazolam Sala 5 mg/5 ml:

1 ml de solución contiene 1 mg de midazolam (como midazolam hidrocloruro).

Cada ampolla de 5 ml contiene 5 mg de midazolam (como midazolam hidrocloruro).

Excipiente(s) con efecto conocido: Contiene 3,5 mg/ml de sodio (ver sección 4.4)

Midazolam Sala 5 mg/1 ml:

1 ml de solución contiene 5 mg de midazolam (como midazolam hidrocloruro)..

Cada ampolla de 3 ml contiene 15 mg de midazolam (como midazolam hidrocloruro).

Cada ampolla de 10 ml contiene 50 mg de midazolam (como midazolam hidrocloruro).

Excipiente(s) con efecto conocido: Contiene 2,0 mg/ml de sodio (ver sección 4.4)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable y para pefusión.

Solución transparente incolora o ligeramente amarilla.

Hipersensibilidad a las benzodiazepinas o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Uso de este medicamento para la sedación consciente de los pacientes con insuficiencia respiratoria grave o depresión respiratoria aguda.

Midazolam debe ser administrado únicamente por médicos con experiencia en un lugar debidamente adecuado para la monitorización y el soporte de las funciones respiratoria y cardiaca y por personal específicamente entrenado en el reconocimiento y manejo de reacciones adversas incluida la resucitación cardiopulmonar. Se han notificado reacciones adversas cardiorrespiratorias graves. Estos han consistido en depresión respiratoria, apnea, parada respiratoria y/o parada cardíaca. Es más probable que ocurran estos incidentes potencialmente mortales cuando la inyección se administre con demasiada rapidez o se emplee una dosis alta (ver sección 4.8).

No se recomienda el uso de benzodiazepinas para el tratamiento primario de la enfermedad psicótica.

Se requiere especial precaución para la indicación de sedación consciente en pacientes con afectación de la función respiratoria.

Los pacientes pediátricos menores de 6 meses son especialmente vulnerables a la obstrucción de las vías respiratorias y a la hipoventilación; por lo tanto, el ajuste de la dosis, con pequeños incrementos, según el efeto clínico, y la vigilancia de la saturación de oxígeno y frecuencia respiratoria son fundamentales.

Cuando el midazolam se utilice para premedicación, es obligatorio observar atentamente al paciente después de la administración porque la sensibilidad interindividual es variable y pueden sobrevenir síntomas de sobredosis.

Hay que ser especialmente precavido cuando se administra midazolam a pacientes de alto riesgo:

•     adultos mayores de 60 años
•     pacientes con enfermedades crónicas o debilitados, por ejemplo
•     pacientes con insuficiencia respiratoria crónica
• pacientes con insuficiencia renal crónica, alteración de la función hepática o alteración de la función cardíaca
•     pacientes pediátricos, especialmente aquellos con inestabilidad cardiovascular.

Estos pacientes de alto riesgo requieren dosis menores (ver sección 4.2), y se les debe vigilar continuamente para detectar signos precoces de alteraciones de las funciones vitales.

Como ocurre con cualquier sustancia con propiedades miorrelajantes y depresoras del SNC, hay que ser particularmente cauteloso cuando se administre midazolam a los pacientes con miastenia gravis.

Tolerancia

Se ha descrito cierta disminución de la eficacia cuando el midazolam se utiliza para sedación prolongada en las unidades de cuidados intensivos (UCI).

Dependencia

Cuando el midazolam se emplea para sedación prolongada en la UCI, hay que tener en cuenta que puede producir dependencia física. El riesgo de dependencia aumenta con la dosis y la duración del tratamiento; también es mayor en pacientes con un historial médico de abuso de alcohol o de drogas (ver sección 4.8).

Síntomas de abstinencia

Durante el tratamiento prolongado con midazolam en la UCI puede aparecer dependencia física. Por tanto, la interrupción brusca del tratamiento se acompañará de síntomas de abstinencia. Se pueden producir los siguientes síntomas: cefalea, mialgias, ansiedad, tensión, inquietud, confusión, irritabilidad, insomnio de rebote, alteraciones del estado de ánimo, alucinaciones y convulsiones. Como el riesgo de síntomas de abstinencia es mayor después de suspender bruscamente el tratamiento, se recomienda disminuir las dosis de modo gradual.

Amnesia

El midazolam causa amnesia anterógrada (a menudo este efecto es muy deseable en situaciones como antes y durante intervenciones quirúrgicas y procedimientos diagnósticos), cuya duración guarda una relación directa con la dosis administrada. La amnesia prolongada puede plantear problemas en el caso de los pacientes ambulatorios, para los que se prevé el alta después de la intervención. Tras recibir midazolam por vía parenteral, los pacientes pueden abandonar el hospital o el consultorio solo si van acompañados de otra persona.

Reacciones paradójicas

Se han descrito con el midazolam reacciones paradójicas, como agitación, movimientos involuntarios (convulsiones tónicas/clónicas y temblor muscular), hiperactividad, hostilidad, reacción de ira, agresividad, excitación paroxística y amenazas e insultos. Estas reacciones pueden producirse con dosis elevadas o cuando la inyección se administra con rapidez. Tales reacciones se caracterizan por una máxima incidencia en el caso de los niños y las personas de edad avanzada.

Apnea del sueño

El midazolam se debe usar con extrema precaución en pacientes con síndrome de apnea del sueño y se debe vigilar periódicamente a los pacientes.

Alteración de la eliminación del midazolam

La eliminación del midazolam puede alterarse en el caso de los pacientes que reciben compuestos que inhiben o inducen CYP3A4  y la dosis de midazolam puede necesitar ser reajustada (ver sección 4.5).

La eliminación de midazolam también puede retrasarse en el caso de los pacientes con insuficiencia hepática o gasto cardíaco bajo y de los recién nacidos (ver sección 5.2).

Lactantes y recién nacidos prematuros

Dado el mayor riesgo de apnea, se aconseja una precaución extrema al sedar a recién nacidos y niños prematuros no intubados. Hay que vigilar atentamente la frecuencia respiratoria y la saturación de oxígeno. Se debe evitar la inyección rápida en el caso de la población neonatal.

Los recién nacidos se caracterizan por una función orgánica reducida o inmadura y son también vulnerables a los efectos respiratorios profundos o prolongados del midazolam.

Se han descrito acontecimientos hemodinámicos adversos en el caso de los pacientes pediátricos con inestabilidad cardiovascular; se debe evitar la administración intravenosa rápida cuando se trata de esta población.

Pacientes pediátricos de menos de 6 meses

En esta población, midazolam sólo se encuentra indicado para sedación en UCI.

Los pacientes pediátricos de menos de 6 meses de edad son particularmente vulnerables a la obstrucción de las vías respiratorias y la hipoventilación, por lo tanto, es esencial el ajuste en función de los pequños oncrementos de los efectos clínicos y la vigilancia cuidadosa de la frecuencia respiratoria y la saturación de oxígeno (ver también la sección recién nacidos prematuros).

Uso concomitante de alcohol/Depresores del SNC

Debe evitarse el uso concomitante de midazolam con alcohol o depresores del SNC. Debido a que el uso concomitante puede potenciar el incremento de los efectos clínicos de midazolam incluyendo sedación grave o depresión respiratoria clínicamente importante (ver sección 4.5).

Historial médico de abuso de alcohol o drogas

Midazolam como otras benzodiacepinas debe evitarse en pacientes con historial médico de abuso de alcohol o drogas.

Criterio de alta

Después de recibir midazolam, los pacientes serán dados de alta del hospital o de la consulta sólo cuando lo recomiende el médico responsable del tratamkiento y si están acompañados. Se recomienda que el paciente vaya acompañado cuando regrese a casa después de darle el alta.

Advertencias y precauciones especiales en relación con los excipientes

Midazolam Sala 1 mg/ml solución inyectable y para perfusión EFG:

Este medicamento contiene 17,5 mg de sodio por ampolla de 5 ml equivalente al 0,9 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

Midazolam Sala 5 mg/ml solución inyectable y para perfusión EFG:

Este medicamento contiene 6 mg de sodio por ampolla de 3 ml equivalente al 0,3 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

Este medicamento contiene 20 mg de sodio por ampolla de 10 ml equivalente al 1,0 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

Interacciones farmacocinéticas

El midazolam es metabolizado por el citocromo CYP3A4.

Los inhibidores y los inductores de CYP3A tienen la capacidad de incrementar o disminuir respectivamente las concentraciones plasmáticas y consecuentemente los efectos de midazolam, lo que requiere n ajuste de las dosis.

Las interacciones farmacocinéticas con los inhibidores o inductores del CYP3A4 son más pronunciadas por vía oral en comparación con el midazolam intravenoso, debido a que el CYP3A4 también se encuentra en la parte superior del tracto gastrointestinal. Esto es debido a que en la ruta oral el aclaramiento y la disponibilidad estarán alterados, mientras que en la ruta intravenosa sólo se produce cambio en el aclaramiento sistémico.

Después de una dosis de midazolam intravenoso, la consecuencia de la inhibición del CYP3A4 sobre el efecto clínico máximo será menor, mientras la duración del efecto puede prolongarse. En cualquier caso, después de una dosificación prolongada de midazolam la magnitud y la duración del efecto se incrementará en presencia de la inhibición del CYP3A4.

No hay estudios disponibles de la modulación por CYP3A4 en la farmacociética de midazolam tras la administración rectal o intramuscular. Se espera que estas interacciones sean menos pronunciadas por la vía rectal que por la vía oral debido a que no hay paso gastrointestina, mientras que después de la administración intramuscular los efectos de la modulación del CYP3A4 no deberían ser sustancialmente diferentes a los de midazolam intravenoso.

Se recomienda por tanto la vigilancia cuidadosa de los efectos clínicos y signos vitales durante eluso de midazolam, teniendo en cuenta que éstos podrán ser mayores y más prolongados, tras la coadministración una sola vez con un inhibidor CYP3A4. La administración de altas dosis o perfusión prolongada de midazolam en pacientes que reciben inhibidores potentes de CYP3A4, como por ejemplo durante los cuidados intensivos, pueden provocar efectos hipnóticos prolongados, recuperación retardada y depresión respiratoria, por lo que se requeriría un ajuste de la dosis.

Con respecto a la inducción de debe considerar que el proceso de inducción precisa de varios días para alcanzar su efecto máximo, así como varios días para la disipación de dichos efectos. Contrariamente a un tratamiento de varios días con un inductor, con un tratamiento corto de éste se espera aparentemente una interacción relevante, incluso despuésde un tratamiento corto.

No se conoce que midazolam afecte a la farmecocinética de otros medicamentos.

Medicamentos que inhiben el CYP3A:

Antifúngicos azólicos:

mientras que la semivida de eliminación aumentó 3 veces su valor. Si se administra midazolam por vía parenteral junto con ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A, debe hacerse en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o similar que permita una estrecha monitorización clínica y medidas adecuadas para actuar en caso de depresión respiratoria o sedación prolongada. La dosis inicial y demás dosis administradas deben ajustarse, especialmente si se administra más de una dosis de midazolam. La misma recomendacióm es aplicable para otros antifúngicos azólicos (ver más a continuación), ya que se han notificado incrementos del efecto sedativo del midazolam intravenoso.

mientras que la semivida de eliminación aumentó también 3 veces.

Debe tenerse en cuenta que si se administra midazolam por vía oral, la exposición puede ser drásticamente mayor que en los casos anteriormente mencionados, fundamentalemente con ketoconazol, itraconazol o voriconazol.

Las ampollas de midazolam no están indicadas para la administración oral.

Antibióticos macrólidos:

• La eritromicina provoca un incremento de las concentraciones plasmáticas del midazolam intravenoso de 1,6 a 2 veces asociado con un incremento de la semivida de eliminación de midazolam de 1,5 a 1,8 veces.
• La claritromicina incrementa las concentraciones plasmáticas de midazolam 2,5 veces, asociado con un incremento de la semivida de eliminación de 1,5 a 2 veces.

Información adicional sobre midazolam oral:

• Telitromicina aumentó las concentraciones plasmáticas del midazolam oral en 6 veces.
• Roxitromicina: no existe información de roxitromicina con midazolam intravenosa, no obstante, el efecto medio de roxitromicina sobre la semivida de eliminación de midazolam comprimidos por vía oral, consistente en un incremento del 30% pudiera indicar que los efectos de roxitromicina sobre midazolam intravenoso pudieran ser menores.

Anestésicos intravenosos:

• El propofol intravenoso aumentó el AUC y la semivida del midazolam administrado por vía intravenosa en 1,6 veces.

Inhibidores de la proteasa:

• Saquinavir y otros inhibidores de a proteasa del VIH (virus de la inmunodeficiencia humana): la coadministración con inhibidores de la proteasa puede causar un incremento considerable en las concentraciones de midazolam. En la coadministración con ritonavir-lopinavir, la concentración plasmática de midazolam intravenosos incrementa 5,4 veces, asociado con un incremento similar de la semivida de eliminación. Si el midazolam parenteral es coadministrado con inhibidores de la proteasa del VIH, el tratamiento debe administrarse según lo descrito en la sección de antifúngicos azólicos, ketoconazol.
• Inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C (VHC): el boceprevir y el telaprevir reducen el aclaramiento del midazolam. Este efecto produjo un aumento de 3,4 veces del AUC del midazolam tras la administración intravenosa y eliminación en 4 veces.

Información adicional sobre midazolam oral:

• Basado en datos de otros inhibidores de CYP3A4, se espera que las concentraciones plasmáticas de midazolam sean significativamente mayores cuando midazolam se administra por vía oral. Es por ello que los inhibidores de la proteasa no deben ser administrados con midazolam oral.

Bloqueantes de los canales de calcio:

• Diltiazem: una dosis única de diltiazem administrada a pacientes sometidos a un injerto de revascularización coronaria aumentó las concentraciones plasmáticas del midazolam administrado por vía intravenosa en aproximadamente un 25% y prolongó la semivida terminal en un 43%. Este efecto fue inferior al umento de 4 veces observado tras la administración oral de midazolam.

Información adicional sobre midazolam oral:

• Verapamilo: aumentó las concentraciones plasmáticas del midazolam oral en 3 veces. La semivida terminal del midazolam aumentó en un 41%.

Varios medicamentos/hierbas:

Información adicional sobre midazolam oral:

• Nefazodona incrementó las concentraciones plasmáricas del midazolam oral 4,6 veces con un incremento de la semivida de eliminación de 1,6 veces.
• Aprepitant incrementó de forma dosis dependiente las concentraciones plasmáticas de midazolam oral 3,3 veces después de 80 mg/día asociado con un incremento de la semivida de eliminación de 2 veces.

• Antibióticos macrólidos: eritromicina y claritromicina

              La administración simultánea de midazolam por vía oral y eritromicina o claritromicina aumentó significativamente el AUC del midazolam, casi en cuatro veces, e incrementó más de dos veces la semivida de eliminación del midazolam, dependiendo del estudio. Se observaron alteraciones importantes en las pruebas psicomotrices, por lo que se recomienda adaptar las dosis del midazolam, si se administra por vía oral, debido al retraso significativo de la recuperación.

              Cuando se administró una sola dosis de midazolam en embolada para sedación a corto plazo, la eritromicina no potenció ni prolongó el efecto del midazolam en un grado clínicamente importante, si bien se registró una disminución significativa de la depuración plasmática. Se recomienda precaución cuando se administre concomitantemente el midazolam por vía intravenosa con eritromicina o claritromicina. No se han demostrado interacciones clínicamente importantes del midazolam con otros antibióticos macrólidos.

Medicamentos que inducen el CYP3A:

•                            La rifampicina disminuye las concentraciones plasmáticas de midazolam intravenoso alrededor del 60% después de 7 días en tratamiento con rifampicina 600 mg/día. La semivida de eliminación disminuye entre el 50 y 60 %.

•                            El ticagrelor es un inductor débil de las enzimas CYP3A y solo tuvo efectos leves sobre la exposición al midazolam administrado por vía intravenosa (-12%) y al 4-hidroximidazolam (-23%).

Información adicional sobre midazolam oral:

• La rifampicina disminuye  las concentraciones plasmáticas de midazolam en un 96% en sujetos sanos, perdiendo prácticamente en su totalidad sus efectos psicomotores.
• Carbamazepina/fenitoína: dosis repetidas de carbamazepina o fenitoína disminuyen las concentraciones en plasma de midazolam oral en un 90% y disminuyen la semivida de eliminación en un 60%.
• Clobazam y efavirenz son inductores dábiles del metabolismo del midazolam y reducen el AUC del compuesto original en aproximadamente un 30%. Se produce un aumento de 4-5 veces del cociente entre el metabolito activo (α-hidroxi-midazolam) y el compuesto original, pero se desconoce la importancia clínica de esto.
• Vemurafenib modula las isoenzimas CYP e induce levemente la enzima CYP3A4: la administración en dosis repetidas produjo una disminución media de la exposición al midazolam oral del 39% (hasta el 80% en algunas personas).

Plantas medicinales y alimentos:

•                  Hipérico (hierba de san juan): disminuye las concentraciones plasmáticas de midazolam en aproximadamente un 20-40% junto con una disminución de su semivida terminal de aproximadamente el 15-17%. El efecto inductor de la enzima CYP3A4 puede variar en función del extracto de hipérico específico.

Información adicional sobre midazolam oral:

• Quercetina (contenida también el Ginkgo biloba) y Panax ginseng tienen efectos inductores enzimáticos débiles y redujeron la exposición al midazolam tras su administración oral en aproximadamente un 20-30%.

Desplazamiento agudo de proteínas:

• Ácido valproico: no se puede descartar un aumento de las concentraciones de midazolam libre debido al desplazamiento de los sitios de unión de la proteínas plasmáticas por el ácido valproico. Se desconoca la importancia clínica de dicha interacción.

Interacciones farmacodinámicas

La coadministración de midazolam con otros agentes sedantes/hipnóticos y depresores del sistema nervioso central, incluido el alcohol, puede resultar en un incremento de la sedación y depresión cardiorrespiratoria.

Algunos ejemplos incluyen derivados opioides (pueden ser usados como analgésicos, antitusivos o tratamientos sustitutivos), antipsicóticos, otras benzodiazepinas usadas como ansiolíticos o hipnóticos, barbitúricos, propofol, ketamina, etomidato; antidepresivos sedantes, los anti-histamínicos H1 menos recientes y medicamentos antihipertensivos de acción central.

El alcohol puede potenciar considerablemente el efecto sedante del midazolam. Se debe evitar el consumo de alcohol cuando se administre midazolam (ver sección 4.4).

Otras interacciones

Midazolam disminuye la concentración alveolar mínima (CAM) de los anestésicos inhalados.

Embarazo

Se dispone de datos insuficientes sobre el midazolam para valorar su seguridad durante el embarazo. Los estudios con animales no han indicado un efecto teratógeno, pero se ha observado toxicidad fetal igual que con otras benzodiazepinas. No se dispone de datos sobre exposición durante los dos primeros trimestres del embarazo. Se presupone que el uso de benzodiazepinas durante el primer trimestre de embarazo se asocia a un aumento del riesgo de anomalías congénitas.

Se ha descrito que la administración de dosis elevadas de midazolam en el último trimestre de la gestación, o durante el parto o como fármaco de inducción de la anestesia para la cesárea produce efectos adversos maternos y fetales (riesgo de aspiración en el caso de la madre, irregularidades de la frecuencia cardíaca fetal, hipotonía, succión deficiente, hipotermia y depresión respiratoria en el caso del recién nacido).

Además, los niños nacidos de madres tratadas con benzodiazepinas durante la última etapa del embarazo pueden experimentar dependencia física y presentar cierto riesgo de sufrir síntomas de abstinencia en el período posnatal.

Por consiguiente, no se debe utilizar el midazolam durante la gestación a menos que sea absolutamente necesario. Es preferible no usarlo para la cesárea.

Se debe tener en cuenta el riesgo para el recién nacido al administrar midazolam para cualquier intervención quirúrgica cerca del final del embarazo.

Lactancia

El midazolam se excreta en pequeña cantidad en la leche materna. Se recomienda a las madres lactantes que no den de mamar durante 24 horas después de la administración de midazolam.

Fertilidad

No se dispone de datos.

La sedación, la amnesia, la disminución de la atención y la alteración de la función muscular pueden afectar de manera adversa a la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Antes de recibir midazolam se debe aconsejar al paciente que no conduzca ni utilice maquinaria hasta haberse recuperado por completo. El médico decidirá cuándo se pueden reanudar dichas actividades. Se recomienda que el paciente vaya acompañado al volver a su casa después del alta.

En caso de sueño insuficiente o consumo de alcohol, aumenta la probabilidad de afectación del estado de alerta.

Se ha descrito (frecuencia desconocida, no se puede estimar a partir de los datos disponibles) las siguientes reacciones adversas cuando se administra midazolam por vía parenteral:

Las categorías de las frecuencias son las siguientes:

Muy frecuentes: ≥1/10

Frecuentes: ≥1/100 a <1/10

Poco frecuentes: ≥1/1.000 a <1/100

Raras: ≥1/10.000 a <1/1.000

Muy raras: <1/10.000

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

*Este tipo de reacciones paroxísticas se han notificado principalmente entre los niños y los pacientes de edad avanzada ( ver sección 4.4)

**La amnesia anterógrada puede persistir al final del procedimiento y en casos aislados se ha descrito amnesia prolongada (ver sección 4.4)

Dependencia: el uso de midazolam- incluso en dosis terapéuticas- puede desarrollar dependencia física. Después de una administración intravenosa prolongada, la interrupción, especialmente si se realiza de forma brusca, puede ir acompañada de síndrome de retirada, incluyendo convulsiones (ver sección 4.4). Se han notificado casos de abuso del medicamento.

***El riesgo de caídas y fracturas es mayor en aquellos pacientes que tomen concomitantemente otros sedantes (incluyendo bebidas alcohólicas) y en los pacientes de edad avanzada.

****Especialmente tras la administración parenteral.

Se han producido reacciones adversas cardiorrespiratorias graves. Los incidentes potencialmente mortales son mas probables en el caso de los adultos mayores de 60 años y aquellos pcientes con insuficiencia respiratoria previa o alteración de la función cardíaca, especialmente si la inyección se administra demasiado rápido o si se administra una dosis alta (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

Síntomas

Como otras benzodiazepinas, midazolam causa habitualmente somnolencia, ataxia, disartria y nistagmo.

Una sobredosis de midazolam rara vez pone en peligro la vida cuando se administra solo, pero puede causar arreflexia, apnea, hipotensión, depresión cardiorrespiratoria, y en casoso raros, coma.

El coma, si ocurre, normalmente se prolonga unas pocas horas, pero puede ser más prolongado y cíclico, particularmente en pacientes de avanzada edad. Los efectos de depresión respiratoria de las benzodiazepinas son más graves en pacientes con trastorno respiratorio.

Las benzodiazepinas aumentan los efectos de otros depresores del SNC, incluido el alcohol.

Tratamiento

Monitorización de los signos vitales del paciente y la instauración de las medidas de soporte según el estado clínico del paciente. En particular, los pacientes pueden requerir tratamiento sintomático para los efectos cardiorrespiratorios o los efectos del SNC.

Si se ha tomado por vía oral se puede prevenir la absorción utilizando un método apropiado, por ejemplo, el tratamiento dentro de las primeras 1-2 horas con carbón activo. Si se utiliza carbón activo, es necesaria la protección de las vías respiratorias en los pacientes somnolientos. En caso de ingestión mixta se recomienda el lavado gástrico, sin embargo no es una medida rutinaria.

Si la depresión del SNC es importante, se considerará el uso de flumazenil (antagonista de las benzodiazepinas). Debe administrarse exclusivamente bajo condiciones de estrecha monitorización. Tiene una vida media muy corta (una hora) por lo tanto a los pacientes a los que se les ha administrado flumazenil requieren monitorización hasta que los efectos hayan desaparecido. Flumazenil debe usarse con extremada precaución en presencia de medicamentos que reducen el umbral convulsivo (por ejemplo, los antidepresivos tricíclicos). Remitirse a la información sobre prescripción de flumazenil para tener más información sobre el correcto uso de este medicamento.

Grupo farmacoterapéutico. Hipnóticos y sedantes: derivados de las benzodiazepinas, código ATC: N05CD08.

El midazolam tiene efectos hipnóticos y sedantes que se caracterizan por un inicio rápido y una duración breve. También tiene efectos ansiolíticos, anticonvulsivantes y miorrelajantes. El midazolam afecta a la función psicomotora después de dosis únicas y/o repetidas, pero causa cambios hemodinámicos mínimos.

Las acciones centrales de las benzodiazepinas están mediadas por una potenciación de la neurotransmisión GABAérgica en las sinapsis inhibidoras. En presencia de benzodiazepinas, la afinidad del receptor GABA por el neurotransmisor se potencia por medio de una modulación alostérica positiva que da lugar a un aumento de la acción del GABA liberado sobre el flujo transmembrana postsináptico de iones de cloruro.

Desde el punto de vista químico, el midazolam es un derivado del grupo imidazobenzodiazepínico. Aunque la base libre es una sustancia lipofílica con baja solubilidad en agua, el nitrógeno básico en posición 2 del sistema del anillo de imidazobenzodiazepina permite que el principio activo de midazolam forme sales solubles en agua con ácidos, lo cual da lugar a la formación de una solución inyectable estable y bien tolerada. Esto, junto con la transformación metabólica rápida, es la razón del inicio rápido y de la duración breve de los efectos. Debido a su baja toxicidad, el midazolam tiene un espectro terapéutico amplio.

Después de la administración por vía intramuscular o intravenosa, se produce una amnesia anterógrada de corta duración (el paciente no recuerda sucesos que han ocurridodurante la actividad máxima del compuesto).

Absorción después de la inyección intramuscular

La absorción del midazolam en el tejido muscular es rápida y completa. Se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas en 30 minutos. La biodisponibilidad absoluta tras la inyección intramuscular es superior al 90%.

Absorción después de la administración rectal

Tras la administración rectal el midazolam se absorbe con rapidez. Se alcanza la concentración plasmática máxima en 30 minutos aproximadamente. La biodisponibilidad absoluta es de un 50%.

Distribución

Cuando el midazolam se inyecta por vía intravenosa, la curva de concentración plasmática-tiempo se caracteriza por una o dos fases de distribución diferentes. El volumen de distribución en estado de equilibrio es de 0,7-1,2 l/kg. El 96-98% del midazolam se une a las proteínas plasmáticas. La fracción principal de la unión a las proteínas plasmáticas se debe a la albúmina. Existe un paso lento e insignificante del midazolam al líquido cefalorraquídeo. En el caso de los seres humanos se ha demostrado que el midazolam atraviesa la placenta con lentitud y penetra en la circulación fetal. Se han encontrado pequeñas cantidades de midazolam en la leche humana.

Midazolam no es un buen substrato para los transportadores de medicamentos.

Metabolismo

El midazolam se elimina casi por completo mediante biotransformación. Se ha calculado que la fracción de la dosis extraída por el hígado es del 30-60%. El midazolam es hidroxilado por las isoenzimas CYP3A4 y CYP3A5 del citocromo P450 y el principal metabolito urinario y plasmático es el alfa-hidroximidazolam. Las concentraciones plasmáticas de alfa-hidroximidazolam representan el 12% de las del compuesto original. El alfa-hidroximidazolam es farmacológicamente activo, pero contribuye solo en un grado mínimo (alrededor del 10%) a los efectos del midazolam por vía intravenosa.

Eliminación

En el caso de voluntarios sanos, la semivida de eliminación del midazolam es de 1,5 a 2,5 horas. La semivida de eliminación del metabolito es inferior a 1 hora; por consiguinete, tras la administración de midazolam, las concentraciones del compuesto origoginal y del metabolito principal descienden en paralelo. El aclaramiento plasmático es de 300-500 ml/min. El midazolam se elimina fundamentalmente por vía renal (60-80% de la dosis inyectada) y se recupera como alfa-hidroximidazolam glucuroconjugado. Menos del 1% de la dosis se recupera en la orina como fármaco sin modificar. Cuando el midazolam se administra en perfusión intravenosa, su cinética de eliminación no difiere de la correspondiente a la inyección en bolo. La administración repetida de midazolam no induce enzimas metabolizadoras del fármaco.

Farmacocinética en el caso de poblaciones especiales

Personas de edad avanzada

En el caso de los adultos mayores de 60 años, la semivida de eliminación puede prolongarse hasta cuatro veces.

Población pediátrica

La velocidad de absorción rectal de los niños es parecida a la de los adultos, pero la biodisponibilidad es menor (5-18%). La semivida de eliminación tras la administración por vía intravenosa y rectal es menor en el caso de los niños de 3-10 años (1-1.5 horas) que en el caso de los adultos. La diferencia concuerda con un incremento de la depuración metabólica en el caso de los niños.

Recién nacidos

En el caso de los recién nacidos la semivida de eliminación es, en promedio, de 6-12 horas, probablemente por la inmadurez del hígado, y la depuración está disminuida (ver sección 4.4). Los recién nacidos con insuficiencia renal y hepática relacionada con asfixia tienen riesgo de generar concentraciones séricas inesperadamente altas de midazolam debido a un aclaramiento significativamente reducido y variable.

Obesidad

La semivida media es mayor entre los pacientes obesos que entre los no obesos (5,9 frente a 2,3 horas). Ello obedece a un incremento aproximadamente del 50% del volumen de distribución corregido por el peso corporal total. La eliminación no es significativamente diferente entre los obesos con respecto a los no obesos.

Pacientes con insuficiencia hepática

La semivida de eliminación de los pacientes cirróticos puede ser más prolongada y la depuración puede ser menor en comparación con voluntarios sanos (ver sección 4.4).

Pacientes con insuficiencia renal

La farmacocinética del midazolam libre no se ve alterada en pacientes con insuficiencia renal grave. El principal metabolito del midazolam, el 1’-hidroximidazolam glucurónido, ligeramente activo desde el punto de vista farmacológico y que se excreta a través del riñón, se acumula en pacientes con insuficiencia real grave. Esta acumulación puede producir una sedación prolongada. Por consiguiente, el midazolam se debe administrar con precaución y se debe ajustar su dosis hasta alcanzar el efecto deseado (ver sección 4.4).

Pacientes en estado crítico

La semivida de eliminación del midazolam se prolonga hasta 6 veces en el caso de los pacientes gravemente enfermos.

Pacientes con insuficiencia cardíaca

La semivida de eliminación es más prolongada en el caso de los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que entre las personas sanas (ver sección 4.4).

No existen datos preclínicos que tengan interés para el médico aparte de los ya incluidos en otros apartados de la ficha técnica.

Cloruro de sodio

Ácido clorhídrico

Hidróxido de sodio

Agua para preparaciones inyectables.

No deben diluirse las ampollas con la solución de Midazolam Sala, con Macrodex al 6% en glucosa.

No debe mezclarse la solución de Midazolam Sala en ampollas, con inyecciones de compuestos alcalinos.

2 años

Las ampollas de Midazolam Sala no deben congelarse, porque pueden estallar. Además, puede formarse un precipitado que se disuelve al agitar el contenido a temperatura ambiente.

Midazolam Sala 5 mg / 5 ml solución inyectable EFG.

Envase conteniendo 10 ampollas ó 50 ampollas (envase clínico) de vidrio tipo I de 5 ml con 1 mg/ml del principio activo.

Midazolam Sala 15 mg / 3 ml solución inyectable EFG.

Envase conteniendo 5 ampollas ó 50 ampollas (envase clínico) de vidrio tipo I de 3 ml con 5 mg/ml del principio activo.

Midazolam Sala 50 mg / 10 ml solución inyectable EFG.

Envase conteniendo 10 ampollas ó 50 ampollas (envase clínico) de vidrio tipo I de 10 ml con 5 mg/ml del principio activo.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Compatibilidad con las soluciones de perfusión: las soluciones de midazolam en ampollas se pueden diluir con cloruro sódico al 0,9%, glucosa al 5% y 10%, levulosa al 5%, solución de Ringer y de Hartmann en una mezcla de 15 mg de midazolam por 100 - 1.000 ml de solución de infusión. Estas soluciones se mantienen física y químicamente estables durante 24 horas a temperatura ambiente (o 3 días en el frigorífico a +2ºC/+8ºC). No se ha detectado adsorción de midazolam en las soluciones que contenían 15 mg en 250 ml de NaCl al 0,9%, conservados durante 24 horas a temperatura ambiente en bolsas de infusión de PVC y perfundidas a lo largo de 6 horas a través de un equipo de perfusión de PVC.

Las soluciones de midazolam para infusión, más concentradas, pueden provocar una precipitación de midazolam, sobre todo si el pH de la muestra excede de 4,5 - 5.

Laboratorio Reig Jofre, S.A.

Gran Capitan, 10

08970 Sant Joan Despí (Barcelona), España

Midazolam Sala 5 mg/5ml solución inyectable                                Nº Reg.: 65.374

Midazolam Sala 15mg/3ml solución inyectable                            Nº Reg.: 65.375

Midazolam Sala 50 mg/10 ml solución inyectable                            Nº Reg.: 65.415

Midazolam Sala 5mg/5ml solución inyectable: Fecha de la primera autorización: Mayo de 2003

Midazolam Sala 15mg/3ml solución inyectable: Fecha de la primera autorización: Mayo de 2003

Midazolam Sala 50mg/10ml solución inyectable: Fecha de la primera autorización: Junio de 2003

Septiembre 2023