Factores de riesgo genéticos más descifrados

La enfermedad de Parkinson  es una de las enfermedades neurodegenerativas más comunes en todo el mundo. A pesar de la intensa investigación, la etiología sigue siendo compleja: las predisposiciones genéticas y los factores ambientales interactúan. Los factores de riesgo genéticos conocidos incluyen mutaciones en LRRK2, GBA, SNCA o PARK7. Un equipo internacional de investigación ha identificado otro gen como un factor de riesgo potencial utilizando estudios de asociación de todo el genoma y análisis adicionales: ITSN1.

Variantes raras con gran magnitud del efecto

El estudio examinó la secuenciación completa del genoma de más de 250.000 personas, incluidas 3.809 personas con enfermedad de Parkinson. Las variantes truncadoras de proteínas (PTV) en el gen ITSN1 mostraron una asociación significativa con un mayor riesgo de enfermedad de Parkinson (odds ratio: 10,5). Los resultados se replicaron con éxito en tres cohortes independientes con un total de más de 420.000 sujetos (p = 4,5 × 10⁻¹²), lo que respalda la solidez de la asociación.

Evidencia funcional: ITSN1 influye en la toxicidad de la α-sinucleína

Los experimentos funcionales en modelos de Drosophila confirmaron la relevancia fisiopatológica: la pérdida del homólogo ITSN1 Dap160 aumentó los efectos neurotóxicos de la α-sinucleína y provocó déficits motores pronunciados. En modelos de cultivo celular, también se demostró una interacción directa entre ITSN1 y α-sinucleína, una indicación de un mecanismo potencialmente patogénico a través de alteraciones en el transporte de vesículas sinápticas.

Alteraciones en el transporte de vesículas sinápticas como patomecanismo central

ITSN1 codifica una proteína de andamiaje que es esencial para la endocitosis y el reciclaje de vesículas sinápticas. Genes del Parkinson ya conocidos como SNCA, LRRK2, SYNJ1 y VPS35 también actúan en este dominio funcional. Los nuevos datos apoyan la hipótesis de que las disfunciones del sistema de transporte vesicular juegan un papel central en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson.

Relevancia clínica: estratificación del riesgo y nuevos objetivos terapéuticos

El tamaño del efecto excepcionalmente alto de las variantes identificadas las califica como marcadores potenciales de perfiles genéticos de alto riesgo. Es concebible que pueda utilizarse en paneles de riesgo genético para la identificación temprana de personas en riesgo. Al mismo tiempo, el transporte de vesículas sinápticas se está convirtiendo en un objetivo terapéutico cada vez más importante, por ejemplo, a través de la modulación de las vías de señalización dependientes de  ITSN1 .

Penetrancia variable y asociaciones con otras enfermedades

Curiosamente, la haploinsuficiencia de ITSN1 también se ha asociado con los trastornos del espectro autista (TEA) y el deterioro cognitivo en la vejez. Esto sugiere una penetrancia variable, con predisposiciones genéticas y factores ambientales que influyen en la presentación clínica. El amplio espectro fenotípico subraya la necesidad de más estudios traslacionales para caracterizar los mecanismos de la enfermedad basados ​​en  ITSN1.

Perspectiva: ¿ITSN1  como marcador diagnóstico y objetivo terapéutico?

Estos hallazgos amplían significativamente nuestra comprensión de la arquitectura genética de la enfermedad de Parkinson.  ITSN1  podría llegar a ser relevante en el futuro tanto en la elaboración de perfiles de riesgo genético como como objetivo terapéutico para enfoques preventivos y estrategias de tratamiento. Se requieren más estudios funcionales para comprender completamente los mecanismos fisiopatológicos de la haploinsuficiencia  de ITSN1 y validar su relevancia clínica.

Fuente: Spargo, TP y otros. (2024); La haploinsuficiencia de ITSN1  se asocia con un riesgo sustancialmente mayor de enfermedad de Parkinson. Informes celulares,  DOI: 10.1016/j.celrep.2025.115355.