“TERA-CAZ”

TEMOZOLOMIDA

Forma Farmacéutica:
Cápsulas

Formulación:
Cada cápsula contiene:

Temozolomida es un agente antineoplásico del grupo de los alquilantes, imidzol-triazeno que a pH fisiológico sufre una rápida transformación química hacia el compuesto activo monomtil triazenoimidazo carboxamida (MTIC). Se cree que la citotoxicidad del MTIC se debe principalmente a la alquilación de la guanina en la posición O6, habiendo una alquilación adicional en la posición N7.

Se considera que las lesiones citotóxicas que se desarrollan en consecuencia involucran la reparación aberrante de estos complejos de inclusión metílicos.

Esta indicado como tratamiento de primera línea en pacientes con glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico de reciente diagnóstico, ya sea como monoterapia o combinada con radioterapia. En pacientes con melanoma metastásico avanzado.

En pacientes con glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico, que presentan recurrencia o progresión después del tratamiento estándar.
Como monoterapia o combinada con radioterapia o quimioterapia en el tratamiento de metástasis cerebrales de tumores sólidos.

Gliomas: Los datos sobre eficacia clínica en pacientes con glioblastoma multiforme (con Karnofsky > 70), en progresión o recaída después de cirugía y radioterapia se basan en dos estudios clínicos. Un estudio no comparativo con 138 pacientes (29% habían recibido previamente quimioterapia), y otro estudio aleatorizado de temozolomida y procarbazina en un total de 225 pacientes (67% habían recibido quimioterapia previa con nitrosureas). En ambos estudios, el punto de evaluación final fue la sobrevida libre de progresión (SLP) definida a través de Resonancia Magnética (RMN) o deterioro neurológico.

En los estudios no comparativos, la SLP a 6 meses fue de 19%, la mediana de sobrevida libre de progresión fue 2.1 meses, y la mediana de sobrevida global 5.4 meses. La tasa de respuesta basada en RMN fue de 8%.

En el estudio aleatorizado, la SLP a 6 meses fue significativamente mayor para temozolomida que para procarbazina (21 vs. 8%, respectivamente –x2 p = 0.008), con una mediana de SLP de 2.89 y 1.88 meses, respectivamente (log rank p = 0.0063). La mediana de sobrevida fue de 7.34 y 5.66 meses para temozolomida y procarbazina, respectivamente (log rank p = 0.33). A los 6 meses, la proporción de pacientes que sobrevivieron fue significativamente mayor en el brazo de temozolomida (60%) comparado con el brazo de procarbazina (44%) (x2 p = 0.019). En los pacientes que recibieron quimioterapia previa, se observó un beneficio en aquellos con Karnofsky de 80 o mayor.

Los datos en relación con el deterioro neurológico favorecieron a temozolomida sobre procarbazina, así como el tiempo de deterioro del desempeño físico (mantener el Karnofsky por arriba de 60 o decremento en por lo menos 30 puntos). Las medianas de progresión con estos parámetros fueron mayores para temozolomida y variaron de 0.7 a 2.1 meses (log rank p = < 0.01 a 0.03).

Astrocitoma anaplásico: En un estudio fase II, global, prospectivo, multicéntrico para evaluar la seguridad y eficacia de temozolomida oral en el tratamiento de pacientes con astrocitoma anaplásico (AA) en primera recaída, la SLP a 6 meses fue 46%. La mediana de SLP fue de 5.4 meses. La mediana de sobrevida global fue de 14.6 meses. La tasa de respuesta, basada en la evaluación practicada por un revisor central fue de 35% (13 Respuestas Completas [RC] y 43% Respuestas Parciales [RP]) para la población con intención a tratar. Se comunicó enfermedad estable en 43 pacientes. La sobrevida libre de eventos a 6 meses para la población con intención a tratar fue de 44% con una mediana de sobrevida libre de eventos de 4.6 meses, la cual fue similar a los resultados para SLP. La respuesta fue similar en la población elegible histológicamente. El alcance de una respuesta objetiva radiológica o el mantenimiento del estado de enfermedad libre de progresión se asoció poderosamente al mantenimiento o la mejoría de la calidad de vida.

Melanoma metastásico: La eficacia clínica de temozolomida se determinó en un estudio multicéntrico fase III en pacientes con melanoma metastásico avanzado, o presentación inicial de enfermedad metastásica. Los pacientes no habían recibido tratamiento previo para la enfermedad metastásica, y tampoco habían tenido metástasis cerebrales. Éste fue un estudio pivote aleatorizado que comparó la eficacia de temozolomida con el tratamiento estándar, dacarbazina (DTIC). El punto final fue la sobrevida global. Los objetivos secundarios fueron la SLP y tasa de respuesta.

Se reclutaron en total 305 pacientes con melanoma metastásico avanzado (temozolomida: 156 pacientes, DTIC: 149 pacientes). Las características demográficas y de la enfermedad estuvieron balanceadas en ambos grupos de tratamiento.

La mediana de sobrevida global para los pacientes tratados con temozolomida fue mayor, comparada con la de los pacientes tratados con DTIC (7.7 vs. 6.4 meses, respectivamente, p = 0.02). La SLP fue significativamente mayor (p = 0.012) con temozolomida (1.9 meses), comparado con DTIC (1.5 meses). La tasa de respuesta global fue de 13.5% para temozolomida y 12.1% para DTIC, respectivamente.

Metástasis cerebrales: La eficacia clínica se basa en diversos estudios. En un estudio fase II, 41 pacientes con metástasis cerebrales recurrentes o progresivas fueron tratados con temozolomida a 150 mg/m²/día (200 mg/m²/día si no habían recibido quimioterapia previa) por 5 días, en ciclos de 28 días. Los tumores primarios incluyeron: 22 de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), 10 de mama, 3 melanomas, 2 de pulmón de células pequeñas (CPCP), uno de ovario y uno de endometrio. La mayoría de los pacientes (34/41) tenía 3 o más metástasis y todos habían sido tratados con radioterapia cerebral total. De 34 pacientes evaluables radiológicamente, dos tuvieron respuesta parcial (RP), 15 estabilización de la enfermedad (EE) y el resto progresión de la enfermedad. La mediana de sobrevida global fue de 6.62 meses. La temozolomida logró el control de la enfermedad (RP o EE) en más de un tercio (41%) de los pacientes con metástasis cerebrales recurrentes de una variedad de tumores primarios.

En un ensayo realizado por el Hellenic Cooperative Oncology Group se evaluó la eficacia y seguridad de temozolomida en pacientes con metástasis cerebrales ampliamente pre tratados. Se les administró temozolomida 150 mg/m²/día por 5 días en ciclos de 28 días hasta que se presentara toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad. Se enrolaron 29 pacientes con metástasis cerebrales: 12 de CPCNP; 6 de CPCP, 4 de cáncer de mama, 2 de melanoma y 5 de otros tumores. De los 24 pacientes evaluables, 14 (58%) murieron o tuvieron progresión clínica. Hubo un paciente (4%) con RP y cuatro (17%) con EE. La mediana de sobrevida global fue de 4.5 meses (rango 0.5-15.5 meses), y la mediana de tiempo para progresión fue de 3 meses. La mejoría (definida como posible o definitivamente mejor) en los síntomas neurológicos se alcanzó en 10 pacientes (37%); otros 2 pacientes se reportaron sin cambios en su estado neurológico. En conclusión, temozolomida fue segura y efectiva en el tratamiento de metástasis cerebrales en pacientes ampliamente pre tratados. Su tolerabilidad permite su uso en combinación con otros agentes o regímenes citotóxicos.

En un estudio fase II diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de temozolomida en metástasis cerebrales de CPCNP en pacientes pre tratados, un total de 30 pacientes recibieron temozolomida a 150 mg/m²/día por 5 días en el primer ciclo, incrementándose la dosis a 200 mg/m²/día por 5 días cada 28 días en los ciclos subsecuentes si no se observaba toxicidad hematológica grados 3-4. Tres pacientes (10%) alcanzaron una respuesta objetiva (RO), con dos remisiones completas. Tres pacientes (10%) y 24 (80%) presentaron EE y enfermedad progresiva respectivamente. Tres pacientes sobrevivieron a largo plazo (más de 12 meses después de haber iniciado temozolomida), 2 con RO y 1 con EE. Ningún paciente suspendió temozolomida por toxicidad relacionada con el tratamiento. Se concluyó que temozolomida es activa y segura en metástasis cerebrales de CPCNP en pacientes tratados previamente con radioterapia cerebral total y al menos una línea de quimioterapia.

Se ha reportado en varios estudios el uso combinado de temozolomida con radioterapia u otros agentes citotóxicos. En un estudio fase II se aleatorizaron 52 pacientes con metástasis cerebrales no tratados previamente, para recibir temozolomida a 75 mg/m²/día combinada con radioterapia convencional fraccionada por 4 semanas (40 Gy en total) o radioterapia sola (40 Gy). El grupo combinado continuó con temozolomida a 200 mg/m²/día por 5 días cada 28 días por 6 ciclos adicionales. El índice de RO fue significativamente mayor (p = 0.017) en el grupo combinado. De los 24 pacientes evaluables en el grupo de temozolomida, 23 (96%) respondieron, 9 (38%) con respuesta completa (RC) y 14 (58%) con RP. Con radioterapia sola, 14 de 21 pacientes evaluables (67%) respondieron, 7 (33%) con RC y 7 (33%) con RP. Hubo marcada mejoría neurológica en el grupo de temozolomida, y la proporción de pacientes que requirieron corticoesteroides después del tratamiento fue menor en el grupo combinado comparado con el de radioterapia sola (67 vs. 91%, respectivamente).

En otro estudio se enrolaron 82 pacientes con metástasis cerebrales y fueron aleatorizados para recibir 30 Gy de radioterapia cerebral total con o sin temozolomida concomitante (75 mg/m²/día) más de dos ciclos de temozolomida (200 mg/m²/día por 5 días). En el día 30 no se encontró diferencia significativa entre las respuestas radiológicas de ambos grupos, sólo se observó mayor porcentaje de enfermedad estable (41 vs. 29%) y menor porcentaje de progresión de enfermedad (12 vs. 15%) en el grupo combinado comparado con el de radioterapia sola. A los 90 días no se encontró diferencia significativa entre las respuestas radiológicas de ambos grupos, no obstante en el grupo con radioterapia y temozolomida hubo mayor porcentaje de RC o RP y EE y menor porcentaje de progresión de la enfermedad (7 vs. 22%) al compararse con el grupo de radioterapia sola. El porcentaje de pacientes con SLP a 90 días fue de 54% con radioterapia y de 72% con radioterapia y temozolomida (p = 0.03). La mediana de sobrevida fue de 3.1 meses en el grupo de radioterapia y de 4.5 meses en el de radioterapia y temozolomida. En el grupo de radioterapia sola, la causa de muerte fue neurológica en 69% de los pacientes, comparada con 41% en el grupo con radioterapia y temozolomida (p = 0.029). El uso concomitante de radioterapia con temozolomida fue bien tolerado y resultó en una SLP de metástasis cerebral a los 90 días significativamente mayor.

Respecto al uso de temozolomida con otros agentes quimioterapéuticos citotóxicos en pacientes con metástasis cerebrales recurrentes de cáncer pulmonar, existen reportes de casos del uso combinado de temozolomida con etopósido oral (50 mg/m² por 10 días en un ciclo de 28 días) o gemcitabina (1,000 mg/m² semanalmente por 2 semanas en un ciclo de 3 semanas), siendo regímenes extremadamente bien tolerados con respuestas dramáticas y durables, con resolución completa de muchas lesiones cerebrales y disminución de tamaño del resto.

La combinación de temozolomida con doxorrubicina liposomal pegilada se reportó en un estudio de 19 pacientes con metástasis cerebrales de tumores sólidos a los que se trató con temozolomida (200 mg/m², días 1-5) y doxorrubicina liposomal pegilada (35 mg/m², día 1) cada 28 días. Tres pacientes alcanzaron RC y 4 RP, para un índice de respuesta global de 36.8%. Se demostró una mejoría significativa en la calidad de vida evaluada por el cuestionario de evaluación funcional de terapia general de cáncer (FACT-G, Functional Assessment of Cancer Therapy – General questionnarie). La SLP fue de 5.5 meses, mientras que la mediana de sobrevida global fue de 10.0 meses.

También se ha reportado en 32 pacientes con metástasis cerebrales de tumores sólidos el uso de temozolomida a 150 mg/m²/día (en pre tratados con quimioterapia) o a 200 mg/m²/día (sin quimioterapia previa) por 5 días, combinada con cisplatino a 75 mg/m² en el día 1, cada 28 días. Un paciente (3.1%) alcanzó RC. Nueve pacientes (28.1%) alcanzaron RP y 5 (16%) EE. La mediana de sobrevida global fue de 5.5 meses y la mediana de tiempo para progresión de la enfermedad fue de 2.9 meses. La temozolomida con cisplatino es una combinación activa y bien tolerada en pacientes con metástasis cerebrales de tumores sólidos.

Los estudios de TEP (Tomografía por emisión de positrones) en humanos y los datos preclínicos sugieren que temozolomida cruza rápidamente la barrera hematoencefálica y está presente en el líquido cefalorraquídeo (LCR). La penetración al LCR fue confirmada en un paciente; los niveles en LCR en base al AUC (Área Bajo la Curva) fueron aproximadamente 30% de los plasmáticos, lo que es consistente con los datos obtenidos en animales. La temozolomida oral en pacientes adultos se absorbe rápidamente alcanzando su concentración máxima 20 minutos después de su administración oral (tiempo promedio de 0.5 a 1.5 horas). La vida media plasmática de temozolomida es aproximadamente 1.8 horas. La concentración plasmática se incrementa en relación con la dosis. La depuración plasmática, el volumen de distribución y la vida media son independientes de la dosis. Temozolomida muestra una baja unión a proteínas (10 a 20%), por lo que no se espera interacción con los agentes que tienen un alto índice de unión a proteínas.

Después de la administración oral de temozolomida marcada con C14, la excreción fecal de C14 durante los 7 días posteriores a la dosis fue de 0.8%, lo que indica una absorción completa del fármaco. La principal ruta de eliminación es renal. Después de la administración oral de temozolomida, aproximadamente 5 a 10% de la dosis se recupera sin cambios en la orina en un periodo de 24 horas, y el resto se excreta como temozolomida ácido, 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC) o metabolitos polares no identificados.

El análisis poblacional con base en la farmacocinética de temozolomida reveló que la depuración plasmática de temozolomida es independiente de la edad, la función renal o el tabaquismo. En un estudio farmacocinético independiente, el perfil farmacocinético plasmático en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada fue similar al de los pacientes con función hepática normal.

Temozolomida se hidroliza espontáneamente a pH fisiológico principalmente a los metabolitos activos, 3-metil-(triazeno-1-il) imidazol-4-carboxamida (MTIC). MTIC se hidroliza espontáneamente a 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC), un conocido intermedio en la biosíntesis de purina y ácido nucleico, y a metilhidrazina, que se cree es el metabolito alquilante activo. Se considera que la citotoxicidad del MTIC se debe fundamentalmente a la alquilación del DNA principalmente en las porciones O6y N7 de la guanina. En relación al AUC de temozolomida, la exposición a MTIC y AIC es 2.4 y 23% respectivamente. In vivo, la vida media de MTIC fue similar a la de temozolomida, 1.8 horas.
En pacientes pediátricos el área bajo la curva es mayor que en pacientes adultos; sin embargo, la dosis máxima tolerada (DMT) fue de 1,000 mg/m² por ciclo tanto en niños como en adultos.

Temozolomida, está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a sus componentes o a la dacarbacina (DTIC), durante el embarazo (ver Precauciones generales y Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia) y en pacientes con mielosupresión severa.

Pacientes que recibieron Temozolomida concomitante con radioterapia en un estudio piloto con un esquema prolongado de 42 días mostraron un riesgo particular para desarrollar neumonía por Pneumocystis carinii. Por lo tanto la profilaxis contra Pneumocystis carinii se requiere en todos los pacientes que reciben Temozolomida de manera concomitante a radioterapia por 42 días (con un máximo de 49 días), independientemente del recuento de linfocitos. Si se produce linfopenia, deben continuar con la profilaxis hasta que esta sea de un grado menor o igual a 1.

Tratamiento antiemético:
Náuseas y vómito están comúnmente asociados a la utilización de Temozolomida y las guías de tratamiento indican:

Pacientes con glioblastoma multiforme de reciente diagnóstico:

• – Se recomienda profilaxis antiemética previa a la dosis inicial de Temozolomida durante la fase concomitante.
• – Se recomienda fuertemente profilaxis antiemética durante el uso de Temozolomida durante la fase de mantenimiento.

Pacientes con glioma progresivo o recurrente:
Pacientes que han experimentado vómito intenso (grados 3 o 4), en ciclos previos de tratamiento pueden requerir terapia antiemética.

Parámetros de laboratorio:
Antes de la administración, se deben satisfacer los siguientes parámetros de laboratorio: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 1.5 x 10⁹/L y plaquetas 100 x 10⁹/L. Se debe realizar un recuento sanguíneo completo el día 22 (21 días después de administrarse la primera dosis) o dentro de las 48 horas de tal fecha, y semanalmente hasta obtener un RAN que haya sobrepasado 1.5 x 10⁹/L y un recuento de plaquetas que exceda 100 x 10⁹/L. Si el valor de RAN cae a < 1.0 x 10⁹/L o el de plaquetas es de < 50 x 10⁹/L durante cualquier ciclo, el siguiente ciclo debe reducirse en un nivel posológico. Los niveles posológicos incluyen 100 mg/m², 150 mg/m² y 200 mg/m². La dosis mínima recomendada es de 100 mg/m².

Uso en pacientes con alteración de la función hepática o renal: Los parámetros farmacocinéticos fueron comparables en los pacientes con función hepática normal y en aquellos con alteración leve o moderada de la función hepática. No existen datos disponibles de la administración de Temozolomida a pacientes con disfunción hepática severa o con disfunción renal. Basados en los parámetros farmacocinéticos de temozolomida, es poco probable que se requiera reducción de las dosis en pacientes con disfunción hepática o renal severa. Sin embargo, se debe tener precaución cuando se administre Temozolomida a estos pacientes.

Uso pediátrico:
No se cuenta con experiencia clínica con el uso de Temozolomida en niños menores de 3 años. Existe experiencia limitada en niños mayores de 3 años.

Melanoma: No hay experiencia clínica en pacientes menores de 18 años.

Uso en pacientes ancianos: Los pacientes ancianos (mayores de 70 años) parecen presentar un riesgo mayor de neutropenia y trombocitopenia en comparación con los pacientes más jóvenes. Por lo tanto, se debe tener precaución especial cuando se administre el fármaco a pacientes de edad avanzada.

Excipientes: Este medicamento contiene lactosa; por lo tanto, los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, con insuficiencia de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

No se realizaron estudios en mujeres embarazadas. En los estudios pre-clínicos en ratas y conejos que recibieron 150 mg/m², se demostró teratogénesis y/o toxicidad fetal. Por lo tanto, Temozolomida no debe administrarse a mujeres embarazadas. Si se utiliza durante el embarazo, deberá informarse a la paciente los riesgos potenciales para el feto. Debe aconsejarse a las mujeres en edad fértil, que eviten el embarazo mientras reciban tratamiento con Temozolomida y durante los seis meses posteriores a la suspensión del tratamiento con el agente. No se sabe si Temozolomida se excreta en la leche humana, por lo que no debe ser administrado a madres en periodo de lactancia.

Pacientes varones: Pacientes varones que toman Temozolomida deben usar anticoncepción eficaz. Temozolomida puede tener efectos genotóxicos. Por lo tanto, los varones en tratamiento con temozolomida deben ser informados de evitar la paternidad durante y hasta 6 meses después de haber suspendido el tratamiento. Se les debe informar la posibilidad de criopreservación de esperma previo al tratamiento debido a la posibilidad de infertilidad irreversible secundario al tratamiento con temozolomida.

Pacientes adultos con glioblastoma multiforme de reciente diagnóstico: La tabla 1 incluye los eventos adversos reportados durante el tratamiento con Temozolomida, (la causalidad no ha sido determinada durante los estudios clínicos) en pacientes con glioma multiforme de reciente diagnóstico durante las fases de tratamiento concomitante (Temozolomida más radioterapia) y en la fase adyuvante (monoterapia con Temozolomida).

Tabla 1. Temozolomida y radioterapia: Eventos adversos reportados durante el tratamiento concomitante y como terapia adyuvante.

* Un paciente aleatorizado para radioterapia únicamente, recibió Temozolomida más radioterapia.

Pruebas de laboratorio: Se observó mielosupresión, (neutropenia, trombocitopenia), lo cual es una limitante conocida de la toxicidad de la mayoría de los agentes citotóxicos, incluyendo Temozolomida.

Cuando las anormalidades de laboratorio y los eventos adversos fueron combinados a lo largo de la fase concomitante y como terapia adyuvante, las anormalidades en los neutrófilos grado 3 o 4, incluyendo eventos de neutropenia, fueron observadas en 8% de los pacientes. Grados 3 o 4 de anormalidades plaquetarias, incluyendo eventos de trombocitopenia, fueron observados en 14% en los pacientes que reciben Temozolomida.

Eventos adversos en pacientes con glioma recurrente y/o progresivo o melanoma maligno: En los estudios clínicos, los efectos indeseables que ocurrieron con mayor frecuencia fueron trastornos gastrointestinales, específicamente náuseas (43%) y vómito (36%). Estos efectos normalmente fueron grado 1 o 2 (leves a moderados en severidad) y se pudieron controlar fácilmente con tratamiento antiemético. La incidencia de náuseas y vómito severos fue de 4%.

Otros eventos adversos reportados con frecuencia son fatiga (22%), constipación (17%) y cefalea (14%). También se ha informado de anorexia (11%), diarrea (8%), rash, fiebre, astenia y somnolencia (6% cada una). Otras comunicaciones menos frecuentes (2 a 5%) en orden descendiente de frecuencia fueron dolor abdominal, dolor, vértigo, pérdida de peso, malestar, disnea, alopecia, rigidez, prurito, dispepsia, alteraciones del gusto, parestesias y petequias.

Pruebas de laboratorio: Grados 3 y 4 de trombocitopenia y neutropenia ocurrieron en 19 y 17% respectivamente de los pacientes tratados con glioma y 20 y 22%, respectivamente en pacientes con melanoma metastásico, estos obligaron a la hospitalización/discontinuación de Temozolomida en 8 y 4%, respectivamente de los pacientes con glioma y 3 y 1.3% respectivamente de los pacientes con melanoma. La mielosupresión fue predecible en los primeros ciclos, con el nadir entre el día 21 y día 28, y recuperada rápidamente, usualmente entre las semanas 1-2. No hay evidencia de mielosupresión acumulativa. Pancitopenia, leucopenia y anemia también han sido reportadas. Linfopenia también ha sido reportada comúnmente.

Muy raramente se han reportado casos de infecciones oportunistas incluyendo neumonía por Pneumocystis carinii o reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxia. Se han observado muy rara vez casos de eritema multiforme. Muy raramente casos de síndrome mielodisplásico y neoplasias malignas secundarias incluyendo leucemia mieloide han sido reportadas en pacientes tratados con Temozolomida.

Eventos adversos en pacientes con metástasis cerebrales: La eficacia clínica se basa en diversos estudios. En un estudio fase II de metástasis cerebrales con 41 pacientes, la toxicidad no hematológica posiblemente relacionadas con temozolomida incluyó neumonitis grado 3 en 2 pacientes, elevación de enzimas hepáticas grado 3 en 2 y constipación grado 3 en un paciente. En otro estudio con 28 pacientes ampliamente pre tratados, el tratamiento fue generalmente bien tolerado, y los eventos adversos fueron autolimitados. Se reportó cefalea grado 3 en 3 pacientes, náuseas grado 3 en 4 pacientes y vómito grado 3 en 4 pacientes; el resto de los eventos fueron grado 1-2 y no se observaron eventos grado IV.

Se han reportado muy raramente casos de eritema multiforme, necrólisis epidémica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson y reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxis. También se han reportado casos raros de infecciones oportunistas incluyendo neumonía por Pneumocystis carinii (PCP por sus siglas en inglés). Muy raramente se han reportado casos de neumonitis intersticial/neumonitis. También se han observado casos muy raros de síndrome mielodisplásico y malignidades secundarias, incluyendo leucemia mieloide. Muy raramente se ha reportado pancitopenia prolongada, la cual puede resultar en anemia aplásica.

Los estudios de interacciones solo se han realizado en adultos. La administración de Temozolomida con ranitidina no provocó modificaciones del grado de absorción de la temozolomida o de la exposición a monometil-triazenoimidazol carboxamida (MTIC). La administración de Temozolomida con los alimentos resultó en una disminución de 33% de la Cmáx. y en una disminución de 9% del área bajo la curva (AUC). Como no se puede excluir que el cambio en la Cmáx. sea clínicamente importante, Temozolomida no debe administrarse junto a alimentos.

La administración concomitante de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrón, antagonistas de los receptores H2 o fenobarbital no modificó la eliminación de la temozolomida. Se asoció la administración concomitante de ácido valproico con una pequeña pero estadísticamente importante disminución del aclaramiento de temozolomida.

No se han llevado a cabo estudios para determinar el efecto de temozolomida sobre el metabolismo o eliminación de otros fármacos. No obstante, dado que la temozolomida no requiere metabolismo hepático y muestra una baja unión a proteínas, es poco probable que afecte la farmacocinética de otros medicamentos. El empleo de Temozolomida en combinación con otros agentes inmunosupresores puede aumentar la probabilidad de mielosupresión.

Se reportó trombocitopenia grados 3 o 4 y neutropenia en 19 y 17%, respectivamente de los pacientes con glioma, y en 20 y 22%, respectivamente de los pacientes con melanoma metastásico. Esto condicionó hospitalización y/o suspensión de Temozolomida en 8 y 4%, respectivamente de los pacientes con glioma, y en 3 y 1.3%, respectivamente de los pacientes con melanoma. La mielosupresión fue predecible (generalmente dentro de los primeros ciclos), con nadir entre los días 21 y 28, la recuperación fue rápida, generalmente en 1-2 semanas.

No existió evidencia de mielosupresión acumulativa. En un estudio fase II de metástasis cerebrales, con 41 pacientes, hubo 5 episodios de trombocitopenia grado 3 y una leucopenia grado 4 transitoria y asintomática. Pancitopenia y anemia también han sido reportadas. Linfopenia ha sido reportada frecuentemente.

La presencia de trombocitopenia puede incrementar el riesgo de hemorragia, y la presencia de neutropenia o leucopenia puede incrementar el riesgo de infección.

En estudios de toxicidad tras un solo ciclo (administración durante 5 días, 23 días sin tratamiento), 3 y 6 ciclos en ratas y perros. Los órganos principales de toxicidad fueron la médula ósea, el sistema linforreticular, el testículo, tracto gastrointestinal, y, a dosis superiores, que fueron letales para el 60-100% de las ratas y perros tratados, se produjo degeneración de la retina.

La mayoría de la toxicidad mostró evidencia de reversibilidad, excepto las reacciones adversas sobre el sistema reproductor masculino y la degeneración de la retina. No obstante, dado que las dosis implicadas en la degeneración de la retina se encontraban en el intervalo de dosis letal y no se ha observado un efecto comparable en los estudios clínicos, no se consideró que este hallazgo tuviera relevancia clínica.

La temozolomida es un agente alquilante, embriotóxico, teratogénico y genotóxico. La temozolomida es más tóxica en la rata y el perro que en el ser humano, y la dosis clínica se acerca a la dosis letal mínima en la rata y el perro. Las reducciones, relacionadas con la dosis, en leucocitos y plaquetas muestran ser unos sensibles indicadores de toxicidad.

En el estudio de administración a la rata durante 6 ciclos, se observaron varias neoplasias, incluyendo carcinoma de mama, queratoacantoma y adenoma de células basales mientras que en los estudios en el perro no se observaron tumores o alteraciones paraneoplásicas. La rata parece ser particularmente sensible a los efectos oncogénicos de la temozolomida, con la aparición de los primeros tumores dentro de los tres meses del inicio del tratamiento. Este periodo latente es muy corto incluso para un agente alquilante.

Los resultados del test de Ames en salmonela y del test de aberración cromosómica en linfocitos en sangre periférica (HPBL) mostraron una respuesta positiva de mutagenia.

Temozolomida sólo deberá ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento oncológico de tumores cerebrales.

Pacientes adultos con glioblastoma multiforme de reciente diagnóstico:
Fase concomitante con radioterapia: Temozolomida se administra a 75 mg/m² al día, vía oral, durante 42 días concomitante con radioterapia (60G y administrada en 30 fracciones) seguida de tratamiento adyuvante con Temozolomida por 6 ciclos. No se recomienda disminuir la dosis, sin embargo, se decidirá semanalmente el retraso o la suspensión de la administración de temozolomida de acuerdo a los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica.
La dosis de Temozolomida puede ser continuada a lo largo de los 42 días del periodo concomitante (hasta 49 días) si se reúnen las siguientes condiciones: Cuenta absoluta de neutrófilos 1.5 x 10 ⁹/L, cuenta plaquetaria 100 x 10⁹/L.

Criterios de toxicidad habituales (CTC) sin toxicidad hematológica £ a grado 1 (excepto para alopecia, náuseas y vómito). Durante el tratamiento se debe realizar biometría hemática completa de manera semanal.

Temozolomida deberá ser interrumpido o discontinuado durante la fase concomitante de acuerdo con los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica que se muestran en la tabla 2.

Tabla 2. Interrupción o suspensión del tratamiento con Temozolomida durante la aplicación concomitante con radioterapia.

* Nota: La dosis de Temozolomida puede ser continuada a lo largo de los 42 días del periodo concomitante (máximo 49 días) si se reúnen las siguientes condiciones: Cuenta absoluta de neutrófilos ≥ 1.5 x 10⁹/L, cuenta plaquetaria ≥100 x 10⁹/L. Criterios de toxicidad habituales (CTC) sin toxicidad hematológica ≤ a grado 1 (excepto para alopecia, náuseas y vómito).

Temozolomida como tratamiento adyuvante (monoterapia): Cuatro semanas después de completar el tratamiento de Temozolomida de manera concomitante con radioterapia, Temozolomida es administrado de manera adicional durante 6 ciclos como tratamiento adyuvante. La dosis en el ciclo 1 es de 150 mg/m² una vez al día por 5 días, seguido de 23 días sin tratamiento. Al inicio del ciclo 2, la dosis se incrementa a 200 mg/m² si la toxicidad no hematológica según CTC en el ciclo 1 es de grado ≤ 2 (excepto para alopecia, náuseas y vómito). Cuenta absoluta de neutrófilos ≥ 1.5 x 109/L, cuenta plaquetaria ≥ 100 x 109/L. Si no se incrementó la dosis en el ciclo 2, la dosis no debe incrementarse en los siguientes ciclos. Si se aumentó la dosis, se mantiene a 200 mg/m² al día durante los primeros 5 días de cada ciclo posterior, excepto si ocurre toxicidad.
Las reducciones y suspensiones de dosis durante la fase de monoterapia se deberán realizar de acuerdo con las tablas 3 y 4.

Durante el tratamiento con Temozolomida se debe realizar biometría hemática completa en el día 22 de cada ciclo (21 días después de la primera dosis de Temozolomida). La dosis de Temozolomida se reducirá o suspenderá de acuerdo con la tabla 4.

Tabla 3. Niveles de dosis de Temozolomida para tratamiento adyuvante (monoterapia)

Tabla 4. Reducción o suspensión de Temozolomida durante el tratamiento adyuvante (monoterapia)

Nota b: Temozolomida es suspendido si se requiere la dosis de reducción a < 100 mg/m² o si el mismo grado de toxicidad no hematológica (excepto para alopecia, náuseas y vómito) recurre después de la reducción de la dosis.

Adultos con glioma progresivo o recurrente o melanoma maligno:
En pacientes no tratados previamente con quimioterapia, Temozolomida, se administra por vía oral a una dosis de 200 mg/m² una vez al día por 5 días, en ciclos de 28 días. Para los pacientes previamente tratados con quimioterapia, la dosis inicial es de 150 mg/m² una vez al día, que se aumenta en el segundo ciclo a 200 mg/m² diariamente, siempre que el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) sea de ≥1.5 x 10⁹/L y el de plaquetas de ≥ 100 x 10⁹/L en el día 1 del siguiente ciclo.

Pacientes pediátricos con glioma progresivo o recurrente:
En pacientes mayores de 3 años, Temozolomida se administra por vía oral a dosis de 200 mg/m² una vez al día por 5 días, seguido por una interrupción del tratamiento de 23 días (total 28 días). Los pacientes pediátricos previamente tratados con quimioterapia deben recibir una dosis inicial de 150 mg/m² una vez al día por 5 días, aumentando hasta 200 mg/m² una vez al día por 5 días en el ciclo siguiente si no se observa toxicidad.

No hay experiencia clínica sobre el uso de Temozolomida en niños menores de 3 años de edad. La experiencia en niños mayores es muy limitada.

Pacientes con disfunción hepática o renal:
La farmacocinética de temozolomida fue comparable en pacientes con función hepática normal y en aquellos con disfunción hepática leve a moderada.

No hay datos disponibles sobre la administración de Temozolomida a pacientes con disfunción hepática grave o con disfunción renal. Con base en las propiedades farmacocinéticas de temozolomida es poco probable que se requieran reducciones de dosis en pacientes con disfunción hepática o renal grave. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar Temozolomida a estos pacientes.

Pacientes de edad avanzada:
Con base en el análisis farmacocinética, el aclaramiento de temozolomida no se ve afectado por la edad. Sin embargo, se debe tener precaución especial cuando se administre Temozolomida a pacientes de edad avanzada.

Todos los pacientes:
Temozolomida debe administrarse en ayuno, por lo menos una hora antes de los alimentos. Debe administrarse tratamiento antiemético antes de la administración de Temozolomida. Si se presenta vómito después de la administración de la dosis, no debe administrarse otra dosis del medicamento por ese día. Las cápsulas de Temozolomida no deben abrirse o masticarse; deben ingerirse con un vaso lleno de agua. Si se daña alguna cápsula, evite contacto del polvo con la piel o mucosas.

Se han evaluado clínicamente dosis de 500, 750, 1,000 y 1,200 mg/m² (dosis total por ciclo de 5 días). El indicador de dosis tóxica es hematológico, y se ha reportado con cualquier dosis, aunque se espera que sea más grave con mayor dosis. Un paciente recibió una sobredosis de 10,000 mg (dosis total por ciclo de 5 días) y los eventos adversos reportados fueron pancitopenia, fiebre, falla orgánica múltiple y muerte.
Hay reportes de pacientes que han tomado más de 5 días de tratamiento (hasta 64 días) con reporte de eventos adversos que incluyeron supresión de médula ósea, con o sin infección, en algunos casos graves y prolongados que llevaron a la muerte. En un evento de sobredosis, la evaluación hematológica se considera indispensable. Se debe proveer de medidas de apoyo generales según se requieran.

Caja de cartón con un frasco con 5, 10 y 20 cápsulas de 100 mg e instructivo anexo.
Caja de cartón con blíster (envase de burbuja PVC/ALU) con 5,10 y 20 cápsulas de 100 mg e instructivo anexo.
Caja de cartón con blíster (envase de burbuja ALU/ALU) con 5,10 y 20 cápsulas de 100 mg e instructivo anexo.

Consérvese a no más de 30°C y en un lugar seco.
Consérvese en el envase original bien cerrado.

Literatura exclusiva para médicos Léase instructivo anexo. Su venta requiere receta médica. Consérvese a no más de 30°C y en un lugar seco. Consérvese en el envase original bien cerrado.

La presentación de caja de cartón con un frasco contiene un desecante NO INGERIBLE, consérvese dentro del envase.
No se use durante el embarazo o lactancia.
No se deje al alcance de los niños.
Prohibida la venta fraccionada del producto.
Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.
Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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